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一个免疫细胞如何指导另一个免疫细胞帮助控制结核病

由结核分枝杆菌(Mtb)引起的结核病(TB)每年导致150万人死亡,但多达20亿人可能感染了Mtb,但在其他方面仍然健康且无症状。芝加哥大学(UChicago)和圣路易斯华盛顿大学的科学家对小鼠和非人类灵长类动物(NHP)进行的一项新研究表明,结核病特征性肺肉芽肿中的B细胞如何指导人群T细胞帮助控制感染。

该团队由芝加哥大学伯纳德和贝蒂罗兹曼教授兼微生物学ShabaanaKhader博士领导,他们希望这些发现有助于未来开发一种针对结核病的疫苗,这种疫苗可以触发正确的免疫反应来阻止感染抓住。研究人员在NatureImmunology的一篇题为“抗原特异性B细胞引导T滤泡样辅助细胞进入淋巴滤泡以介导结核分枝杆菌控制”的论文中报告了他们的发现。这些发现可能有助于未来开发一种针对结核病的疫苗,这种疫苗可以触发正确的免疫反应来阻止感染的发生。

作者指出,结核病作为一系列疾病存在,具有不同的临床结果。研究结核病的科学家有兴趣了解一些人如何耐受和控制感染,以期开发更好的治疗方法和疫苗。

人类结核病感染的一个关键特征是在包含感染的肺部形成肉芽肿或免疫细胞簇。然而,研究人员指出,虽然骨髓和中性粒细胞肉芽肿与进展为活动性肺结核(ATB)相关,但“与淋巴器官(TLO)内的淋巴滤泡(GrALT)相关的更有组织的肉芽肿与Mtb控制和潜伏性结核感染有关(LTBI)。”虽然肉芽肿相关淋巴组织与结核病期间的保护作用相关,但该团队继续说道,“......保护机制尚不清楚。”

这些肉芽肿含有B细胞,一种执行多种功能的多用途免疫细胞,从产生抗体到调节其他细胞的活性。多年来,研究人员一直认为这些B细胞必须在肉芽肿中发挥特定的直接功能以控制结核感染。然而,通过他们新报告的研究,研究人员发现这些B细胞反而引导增援来帮助控制感染。

该团队首先在结核病动物模型中一个一个地消除了不同的预期B细胞功能,以缩小可能参与预防疾病进展的可能成分列表。然而,无论是去除产生抗体的浆细胞,还是去除产生免疫信号分子的其他B细胞功能,似乎都没有什么不同。

“无论我们在B细胞中单独敲除什么,都没有影响,”Khader说。“人们认为B细胞所做的所有预测功能都不是它们在肺部所做的预防结核病的功能。但它们需要在那里,因为当我们完全敲除结核特异性B细胞时,你会开始看到老鼠生病了。所以,我们知道这不是这些常见的嫌疑人。”除了在老鼠身上的结果外,该团队在非人类灵长类动物模型中完全删除B细胞时也看到了相同的结果。

B细胞并不是肉芽肿组织中唯一存在的免疫细胞。T细胞是免疫系统的另一个重要白细胞,也发挥作用,特别是CD4+或辅助性T细胞,可以启动免疫反应。B细胞和T细胞相互作用以控制结核病的进展,但究竟有多少贡献和相互作用尚不完全清楚。

随着Khader和她的团队缩小B细胞的潜在功能,他们发现辅助性T细胞表达转录因子,这些转录因子反过来产生T细胞亚型,包括位于肉芽肿内的T滤泡辅助(TFH)样细胞组织。他们发现,正是这些TFH样细胞激活了巨噬细胞,通过包围和杀死受感染的细胞来控制结核感染,但正是B细胞告诉它们去哪里并在肉芽肿内定位。实际上,B细胞不是直接控制TB,而是将TFH样细胞指向正确的方向来完成这项工作。“产生细胞因子的TFH的积累需要Mtb特异性B细胞-样细胞、GrALT形成和局部Mtb控制,”科学家们说。“……我们的结果揭示了位于GrALT内的TFH样细胞的关键保护功能,并支持B细胞在GrALT内战略性定位TFH样细胞因子产生细胞以控制Mtb。”

“激活巨噬细胞的一种有效方法是让Tfh样细胞到达那里并激活它们,这就是B细胞正在做的事情,”Khader说。“这些结果共同回答了长期存在的问题,即TFH样细胞和B细胞在形成保护性GrALT以实现局部免疫以控制Mtb感染方面的贡献,并为改进TB疫苗的设计提供了新的目标和免疫途径,”调查人员指出。

唯一的结核病疫苗于1921年首次生产,虽然它可以有效预防某些形式的儿童结核病,但对成人的保护水平参差不齐。了解一些人如何能够自然地控制结核感染可能有助于在未来开发更好的疫苗。作者说,他们的结果强调了“……在针对Mtb的疫苗策略中靶向B细胞-TFH样细胞轴的重要性。”

“如果你能更早地启动保护性免疫反应,细菌将永远没有机会在肺部建立感染,”Khader说。“我们可以制造一种产生正确免疫反应的疫苗,这样当你接触到细菌时,你甚至不会携带潜伏感染。因此,我们现在对疫苗设计的决心要清晰得多,因为我们知道要在肺部靶向哪些细胞类型。”

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