研究胚胎发育过程中的细胞运动如何为癌症转移提供新见解

癌症在全身扩散的能力(称为转移的过程)是造成绝大多数癌症死亡的原因。转移的一个关键特征是癌细胞移动，从原发肿瘤脱离并移动到身体的远处部位。

然而，大多数时候，我们体内的细胞会原地不动。因此，为了更好地了解细胞如何与组织分离，纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的科学家们将注意力集中在细胞大量移动的罕见情况之一：胚胎发育。

Anna-Katerina“Kat”Hadjantonakis博士实验室的这项新研究使用高分辨率延时显微镜来更好地了解发育中的细胞如何在称为上皮细胞到细胞的过程中脱离其起源组织。间充质转化(EMT)。除了作为发育的基本组成部分外，EMT还是癌症转移的标志，在发育背景下研究该过程也有助于阐明其在癌症中的作用。

该研究首次详细展示了细胞如何启动这种分离运动——捕捉它们如何通过收缩表面和改变形状将自己从组织中挤出，以及识别参与该过程的关键蛋白质。调查结果于5月10日发表在eLife上。

“我们知道癌细胞经常劫持发育程序以扩散到全身，”斯隆凯特琳研究所发育生物学项目Hadjantonakis博士说，该研究所是MSK斯隆基础生物学研究中心。“这就是为什么在MSK斯隆这样的癌症中心开展发育生物学研究项目是有意义的。准确了解这些项目如何在正常健康细胞中发挥作用也可以告诉我们很多关于疾病发生的情况。”

克服在胚胎发育过程中研究细胞运动的挑战

五年多来，高级研究科学家AlexandreFrancou博士一直致力于研究表征细胞在脱离相邻细胞以便在整个胚胎中移动时的行为的难题。

“这是一个相当大的挑战。有许多技术障碍需要克服，”eLife研究的第一作者Francou博士说。在加入Hadjantonakis实验室之前，他是研究合著者KathrynV.Anderson博士实验室的研究员，KathrynV.Anderson博士是发育生物学项目的前任，于2020年去世。

Francou博士从字面上和比喻上都将EMT置于显微镜下。这是一个过程，在此过程中，上皮细胞，如排列在我们身体内外表面的细胞(想想皮肤细胞，还有我们的肠和肺的内壁)转化为间充质细胞(对构建复杂结构很重要的移动细胞)在开发过程中，以及后来的伤口愈合和组织再生)。

为了变成更具移动性的自身，上皮细胞必须失去一些非常重要的特性。这包括与邻居紧密贴合的能力——这对于创建连续的表面(如皮肤)非常有帮助。此外，上皮细胞具有明确的方向(称为极性)，因此与世界相互作用的细胞部分位于一侧(例如，皮肤的外向侧或肠道的营养吸收侧)，而将细胞锚定到下层组织的部分则位于相反的面向内的一侧。

研究人员正在研究的EMT发生在胚胎发育早期的原肠胚形成过程中，即起源于上皮层的细胞脱离并在胚胎周围移动，随后形成所有不同的器官和组织。

研究人员在小鼠胚胎中制作了这种EMT过程的延时电影。这种实验性哺乳动物模型比过去使用的果蝇和鸡胚胎等更简单的模型更接近人类发育。但Francou博士指出，小鼠模型也有其自身的挑战。

“在那些其他模型中，经历EMT的细胞位于胚胎表面，因此可以直接进行成像，”他说。“在小鼠模型中，这些细胞是内部的，被多层细胞遮盖，并且难以通过显微镜观察。此外，该过程也作为孤立事件发生，因为我们认为它发生在癌症转移中，而不是一起发生像果蝇模型一样穿过组织。”

因此，Francou博士必须坚持不懈。他使用了基因工程小鼠模型，其中荧光探针附着在细胞膜上的目标蛋白质上。这允许使用高分辨率显微镜观察细胞表面及其形状。他将这种方法与复杂的软件相结合，能够分析和量化细胞中的变化。

“这些细胞中发生了很多事情，”Francou博士说。“它们在一侧收缩，在另一侧伸长，改变它们的形状，并在离开组织时与它们的邻居分离。”

总的来说，这项研究为哺乳动物EMT过程的分子机制提供了新的思路。它发现，为了脱离它们的起源组织，细胞以一系列棘轮状脉冲收缩。

“你可能会认为它就像收紧皮带扣一样，”Hadjantonakis博士说。“这些收缩以类似的逐步方式发生。”

该研究表明，两组对保护细胞结构很重要的蛋白质在细胞表面分布不均，并在细胞收缩中发挥关键作用，使它们能够从组织中逃逸。

与无脊椎动物果蝇胚胎模型相比，研究人员还能够确定发生在哺乳动物胚胎中的过程的关键相似点和不同点。

研究发育性EMT如何教会我们癌症转移

研究人员指出，研究发育性EMT可能为预防癌症转移提供新线索。

“重要的想法是，了解通常在发育过程中随着细胞移动以及器官和组织构建而发生的基本过程，不仅可以帮助我们了解生命的蓝图，还可以让我们深入了解疾病并指出新的方法攻击癌症向转移的致命进展，”Hadjantonakis博士说。

“例如，”她补充道，“如果我们了解到特定蛋白质对于帮助细胞在身体周围移动和形成转移之前脱离其邻居是必需的，那么找到一种方法在局部阻断或破坏这些蛋白质可能会提供潜在的防止癌细胞扩散的策略。”

她的同事将这项研究献给安德森博士，她写道：“凯瑟琳惊叹于哺乳动物原肠胚形成的奇观，并认识到遗传学和成像将带来的见解。”

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