利用温泉中的细菌 生物化学家研究了人类的RNA剪接

大约70%的人类基因组不会编码任何东西。当它被转录为RNA时 - 我们的细胞在制造蛋白质时遵循的指令 - 大部分信息都不包含任何有用的信息。正如西弗吉尼亚大学研究员亚伦罗伯特所说的，它是“垃圾DNA”。

Robart正在研究细胞如何催化去除这种非编码垃圾，以了解剩余的RNA。要做到这一点，他将使用在温泉中茁壮成长的细菌。国立卫生研究院为这个为期五年的项目授予了160万美元。

他的研究结果可能会加深我们对与基因表达改变相关的疾病的了解- 例如糖尿病和癌症 - 并揭示更多关于人类基因组进化的信息。

了解我们的细菌祖先

“人们认为地球上的生命起源于催化RNA，”医学院生物化学助理教授Robart说。“在存在蛋白质之前，在存在细胞之前，在存在细胞之前，RNA就会折叠成复杂的三维结构并找出生命的化学反应。”

这种原始过程仍然是细胞如何为今天的编码和非编码RNA带来秩序的基础，无论这些细胞是人类，鬣狗，绣球花还是幽门螺杆菌的一部分。通过研究简单生物如何完成这项任务，像Robart这样的科学家可以推断他们的发现并更好地理解更复杂的生命形式 - 包括我们 - 也是如此。

通过绘制像这样的晶体结构，科学家们可以更好地理解使生命成为可能的生化过程。Aaron Robart是医学院生物化学系的助理教授，他从国立卫生研究院获得了160万美元，用于研究RNA剪接的生物化学和结晶学。RNA是细胞在执行DNA编码指令时遵循的工作蓝图。剪接RNA形成蛋白质合成的连贯指令，但它也可导致基因表达的有害变化。图片来源：Aira Burkhart /西弗吉尼亚大学

“在您的细胞内，DNA是您的主要副本。它被转录为RNA的工作蓝图，然后RNA被用作制造蛋白质的指令。唯一的问题是，指令有些混乱。外显子是一些RNA读取为制造蛋白质的说明。然而，它们经常被非编码内含子打断，“Robart说。

当你输入一些东西时，他把这个过程比作一只走过键盘的猫。你输入的词是外显子; 废话你的猫“类型”是内含物。

在您的细胞甚至可以尝试做RNA告诉它们之前，它们必须移除这些内含子并将外显子组合在一起以形成一组连贯的指令。一种称为剪接体的精细分子机器执行这项任务，在人类中涉及许多不同的RNA和数百种蛋白质。

细菌的原始催化内含子与我们自己的剪接机器的运作方式类似，尽管方式不那么复杂。它们是在我们自己的细胞中起作用的剪接体的祖先。“你看到他们的指纹遍布驱动我们细胞功能的基本机器。我们使用这些分子化石让我们深入了解为这些机器提供动力的催化核心，”Robart说。

不太可能代表人体细胞：温泉细菌

Robart将使用一种充满异国情调的热爱细菌作为模型。该物种是有利的，因为它产生高度活跃和稳定的酶，其剪接和重构RNA。

“我们花了大约一年半的时间测试了几十个不同的例子来找到一些具有蛋白质的物种，这些蛋白质可以通过高水平的过表达系统进行纯化，因为我们需要大量的蛋白质来尝试结晶，”他说。“我们发现了这一类中最活跃的酶之一，来自温泉中嗜热的嗜热细菌。”

在大量培养和分离蛋白质和RNA后，他和他的团队将解析细胞内部发生的生化过程，因为内含子被拼接，释放和分解。他们还将远程控制阿贡实验室的高级光子源 - 这将使结晶分子受到超高亮度，高能X射线的影响 - 捕捉过程中化学反应的快照，并了解其背后的分子机制。

Robart和他的团队不仅可以深入了解剪接体如何切除非编码RNA，而且还可以通过将垃圾DNA插入基因组的其他位置来辨别垃圾DNA的传播方式。就好像，不是删除插入到文档中的猫的gobbledygook，而是将其复制并粘贴到另一个段落中。

这个过程称为逆转录 - 可能是基因突变引起的各种病症的基础。“它是基因组进化和疾病的驱动功能，”Robart说。“自发突变源于我们一直在进行的这些过程。”

虽然他的项目没有涉及任何单一的疾病或治疗，但他所揭示的可能为开发基于RNA的疗法奠定了基础，该疗法旨在控制许多疾病中发现的基因表达的潜在变化。

“我们正试图了解基本面，”罗巴特说。“除非你理解它是如何工作的，否则你无法尝试修复它。”

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