鼠奶中的脂肪酸触发心脏代谢的成熟

由CentroNacionaldeInvestigacionesCardiovasculares(CNIC)的科学家领导的一项小鼠研究发现，母乳中的一种成分提供了一种重要信号，可以触发新生儿出生后心脏代谢的成熟，从而使新生儿心脏发挥作用正确并确保产后存活。

该研究表明，脂肪酸(FA)γ-亚麻酸(GLA)母乳与心脏细胞(心肌细胞)上的维甲酸X受体(RXR)结合，触发细胞线粒体的成熟，从而利用脂质产生ATP。心脏细胞缺乏RXR的幼崽，或喂食不含GLA的牛奶的幼崽，在出生后不久就死亡了。

CNIC核受体信号组负责人、研究负责人MercedesRicote博士建议，该结果可能对涉及线粒体和代谢功能障碍的心血管疾病以及与产后发育过程改变相关的疾病具有重要的治疗意义。

Ricote和国际研究团队在《自然》杂志上发表了一篇题为“母乳中的γ-亚麻酸促进心脏代谢成熟”的论文，他们在文中指出，我们的研究结果强化了这样一个新兴观点，即早期母婴相互作用生命是机体生理学的主要驱动力，并突出了母乳摄入对围产期心脏线粒体成熟的重要性，这一发现对心脏健康具有重大意义。”

哺乳动物的心脏需要持续的能量供应来维持收缩，而心肌细胞表现出作者所说的“高度灵活的新陈代谢”，这意味着它们可以消耗范围广泛的底物，包括葡萄糖、脂质、乳酸和氨基酸，以产生ATP(三磷酸腺苷)用作细胞的基本能量货币。

胎儿心肌细胞主要依靠葡萄糖和乳酸氧化，但出生后，ATP产生的主要来源是线粒体脂质氧化。尽管这一过程对于生物体的生存至关重要，但科学家们对触发出生后心脏生理适应的信号知之甚少。

“心脏从胎儿到新生儿的转换被认为在生命的前两周逐渐发生，最终形成功能性线粒体区室，其中脂肪酸被β-氧化7(FAO)有效氧化，”研究人员解释说。但是，尽管这一适应性步骤对于维持心跳和生存至关重要，但“人们对指导这种代谢转变的分子机制和上游信号知之甚少。”

对小鼠的新研究现已发现，母乳中的GLA与新生儿心肌细胞上发现的维甲酸X受体(RXR)结合，引发细胞线粒体的成熟。RXR作为脂质和维生素A衍生物的营养传感器，改变基因表达并影响免疫、细胞分化和新陈代谢等生物功能。该研究发现，一旦被母体GLA激活，RXR就会启动遗传程序，为细胞的线粒体配备酶和其他蛋白质，这些酶和其他蛋白质需要它们开始消耗脂质，脂质是成熟心脏的主要能量来源。

出生后，GLA激活出生后心肌细胞中的RXR。这导致遗传程序的激活，确保心肌细胞线粒体成熟并使用脂质作为产生ATP的能量来源。这种代谢适应确保心肌有足够的能量来维持子宫外的心跳，从而确保产后存活。

出生后，GLA激活出生后心肌细胞中的RXR。这导致遗传程序的激活，确保心肌细胞线粒体成熟并使用脂质作为产生ATP的能量来源。这种代谢适应确保心肌有足够的能量来维持子宫外的心跳，从而确保产后存活。[网信中心]

研究表明，在胚胎心脏RXR基因缺失的小鼠模型(胚胎双基因敲除;EDKO动物)中，心脏细胞中RXR的缺乏会阻止新生动物心脏中的线粒体正确产生能量，从而导致严重的心力衰竭和出生后不久死亡。“......80%的EDKO幼崽在出生后的头24小时内死亡，没有EDKO新生儿在出生后第7天存活下来，”该团队写道。

同样，用无脂饮食(FFD)喂养的母乳喂养的野生型新生小鼠也在出生后48小时内死亡。他们研究的综合结果表明，牛奶-FA支持新生儿心脏的代谢适应，“……并表明牛奶-FA-RXR轴的激活是维持围产期生命的相关机制，”研究人员表示。

随后的体外试验确定GLA是RXR的配体，并且在小鼠身上进行的进一步实验表明，当母乳补充GLA时，采用无脂饮食的母亲所生的新生儿会茁壮成长。值得注意的是，由喂食正常食物的母亲分娩的幼崽在吸食FFD牛奶时也会死亡，“支持母乳的作用，而不是怀孕期间的脂质沉积，作为确保围产期存活的相关GLA来源，”研究人员进一步指出。

该研究的综合发现表明，母乳中的脂肪酸GLA是确保出生后心脏功能正常的关键信号。GLA激活细胞蛋白RXR，然后指导协调的基因表达变化以确保心肌细胞线粒体成熟，以便它们可以在子宫外环境中产生能量。

“需要保持恒定和不间断的节拍，这对心脏提出了巨大的能量需求”，Ricote解释说。“为了满足他们的能量需求，心肌细胞对产生能量的细胞通路保持严格控制。这些生物能量机制的任何不平衡都可能导致严重的心血管疾病的发展。”

对于Ricote来说，这项研究的部分新颖之处“在于证明RXR在心肌中起着关键作用，这与之前的想法相反。这是核受体领域的一个重要概念性进展。”

根据第一作者AnaParedes博士的说法，该研究提出了一个新的框架，用于理解新生哺乳动物为满足宫外环境的要求而发生的产后适应。“出生对新生儿来说是一种生理挑战，”Paredes解释说。“通过这项研究，我们表明母乳除了具有营养功能外，还可以通过指示心肌细胞激活新陈代谢来发挥信号作用，因为它们不再受到母体生理学的支持。”

这些结果为使用特定药物调节心肌细胞RXR活性的治疗开辟了道路，包括一些已经获得FDA批准用于癌症治疗的药物。“我们的研究提出RXR作为新生儿心脏病和由代谢错误引发的全身性疾病的可能治疗靶点，”Ricote总结道。该团队评论说，从“营养的角度来看”，“人类母乳中低GLA丰度与新生儿的生长缺陷有关，表明这种脂肪酸在人类新生儿生理学中具有潜在作用。”

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