胰腺癌女性的免疫细胞表明性别特异性治疗的潜力

免疫疗法可以非常成功地对抗某些类型的癌症，但其对抗胰腺肿瘤的效果有限，而且男女之间也存在差异。卡罗林斯卡学院的研究人员现在找到了这种性别差异的可能解释。他们的研究发现，患有胰腺癌的女性体内存在一群高度表达FPR2蛋白质的免疫细胞，这种蛋白质会阻碍身体的免疫反应。小鼠模型测试表明，敲除这些巨噬细胞上的FPR2可以抑制雌性小鼠的肿瘤生长。研究人员认为，这些结果表明FPR2在胰腺癌中具有免疫抑制功能，可能为该疾病提供一种新的、性别特异性的免疫治疗策略。

“越来越多的证据表明，男性和女性荷尔蒙会影响我们的免疫系统，但在性作为医学研究和治疗中不言而喻的生物学因素之前，还有很多工作要做，”何飞博士说。前卡罗林斯卡医学院检验医学系客座研究员，是该团队在《癌症研究》杂志上发表论文的第一作者。“我们的研究结果提供了新的视角，可以对癌症的治疗产生重大影响。

他与研究负责人、卡罗林斯卡学院实验医学系助理教授DhifafSarhan博士及其同事在题为“FPR2塑造免疫排斥的胰腺肿瘤微环境并驱动T细胞耗竭”的论文中报告了他们的研究。以性别依赖性的方式，”他们总结道，“总的来说，这项研究确定了FPR2在女性中的免疫抑制功能，突出了潜在的性别特异性精准免疫治疗策略。”

作者写道，胰腺导管腺癌(PDAC)几乎普遍致命，患者诊断后平均存活四到六个月。大约20%的胰腺癌患者可能适合手术和化疗，这可以将五年生存率提高到30-58%，但PDAC仍然是“最致命的癌症类型之一”。通常在患者已经患有晚期疾病并且治疗选择有限时才会做出诊断。

免疫疗法旨在刺激免疫系统攻击癌细胞，近年来在黑色素瘤、肺癌、肾癌和肝癌等不同类型癌症的治疗中做出了重大贡献。作者写道：“免疫疗法在过去二十年中发展迅速，已逐渐成为一种可以在临床上通过调节免疫系统的开关来对抗肿瘤的有效治疗方法。”然而，免疫疗法对胰腺癌的效果要差得多。研究人员继续说，胰腺癌中“观察到的免疫治疗令人失望”与癌症复杂的免疫抑制环境有关。“细胞毒性免疫细胞的功能障碍与肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的积累有关，导致基质致密，伴随着免疫细胞耗竭和有限的效应细胞浸润。”

先前的研究表明，男性和女性免疫系统存在与性别相关的生物学差异，这些差异除其他影响外，还决定了肿瘤的生长方式以及身体防御肿瘤的能力。研究人员指出：“性别驱动的免疫差异会影响肿瘤进展和肿瘤微环境的景观。”然而，他们承认，“关于性别之间对免疫治疗的差异反应，仍然存在巨大的知识差距。”

在他们的研究中，研究人员使用3D胰腺癌模型和活体小鼠进行了许多分析和实验，包括单细胞RNA测序、蛋白质组学、试管和患者验证，以及旨在测试潜在治疗策略的实验。研究结果强调了胰腺癌患者和女性胰腺癌患者肿瘤特性的关键差异，并指出了治疗策略。集体研究结果表明，女性体内存在表达FPR2的肿瘤相关巨噬细胞的强烈免疫抑制亚群，并促进T细胞和自然杀伤细胞的抑制。结果表明，这些细胞可以有效保护肿瘤，阻止免疫系统的T细胞浸润肿瘤并攻击癌细胞。

使用人源样本的初步分析表明，这些骨髓细胞上的FPR2表达与抑制性骨髓谱和更严重的肿瘤进展相关，特别是在女性PDAC患者中。Sarhan说：“这一免疫细胞亚群仅与女性癌症患者的不良生存相关。”

进一步的实验表明，与敲除雄性小鼠或正常野生型动物相比，FPR2敲除(KO)雌性小鼠的胰腺肿瘤生长受到显着抑制。在雌性小鼠中，用FPR2KO巨噬细胞接种肿瘤也显着减少肿瘤生长。

研究小组表示，综合研究结果可能有助于指导胰腺癌诊断工具和免疫治疗策略的开发，同时考虑到男性和女性之间的生物学差异。作者写道：“FPR2是胰腺癌中巨噬细胞功能的性别依赖性介导物，可以靶向重新编程巨噬细胞并刺激女性的抗肿瘤免疫力。”

Sarhan补充道：“我们的结果表明，免疫细胞表达一种名为FPR2的特定蛋白质，可以作为性别特异性预后因素和治疗靶点。下一步是跟进我们针对女性的新免疫治疗目标。我们还在进行广泛的分析，以了解免疫性别差异如何以不同的方式驱动男性和女性癌症患者的肿瘤发展，目标是为每个群体寻找和开发免疫治疗靶点。”

正如研究人员在论文中总结的那样，“我们的研究表明，TAM的重编程代表了一种拯救肿瘤免疫微环境中T细胞耗竭并转变免疫抑制环境的策略。”这些机制可能包括根据患者性别分层考虑胰腺癌的免疫治疗策略。

“此外，我们的结果表明，通过合成药物调节免疫环境可能会重新编程女性的免疫抑制性TME，并提供潜在的免疫检查点治疗机会，”他们指出。“更深入地了解男性和女性肿瘤中的选择压力和免疫逃逸机制可以为患者选择策略提供信息，并可用于进一步改进癌症的免疫治疗方法。”

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