昼夜节律信号影响T细胞对疫苗的反应

疫苗接种是对抗传染病最有效的工具之一。尽管如此，优化疫苗功效仍然是科学家的首要任务，特别是为了更好地保护高危人群。一天中接种疫苗的时间会影响反应的稳健性，但从细胞和分子水平来看，这种情况是如何发生的尚不清楚。1-3爱尔兰皇家外科医学院AnnieCurtis的研究小组最近在《自然通讯》上发表的一篇文章将树突状细胞(DC)功能的昼夜节律变化与线粒体形态和代谢的振荡联系起来。4此外，柯蒂斯的团队表明，这些机制可以使用小分子药物直接调节——这是一种未来可能有用的增强疫苗反应的方法。

人类的大多数(如果不是全部)生物功能都受到生物钟的影响，生物钟是由一组保守的、自我维持的转录翻译反馈环调节的24小时周期内基因表达的稳定振荡。1科学家发现，昼夜节律会影响关键的免疫细胞功能，包括细胞因子的产生、细胞运输以及T细胞和B细胞的活动。1,2然而，驱动免疫活动的这些时间差异的潜在机制，特别是昼夜节律信号对树突状细胞(DC)的影响，仍不清楚。2

为了激活T细胞，DC吸收、处理并呈递抗原，作为与T细胞受体相互作用的主要组织相容性复合物(MHC)的一部分。因此，Curtis和她的团队着手研究昼夜节律对DC抗原摄取、加工和呈递的影响。首先，他们通过观察分子钟基因的表达证实了DC中昼夜节律循环的存在。接下来，他们用抗原卵清蛋白处理两个DC群体(一组有昼夜节律紊乱，一组没有昼夜节律紊乱)，发现具有完整昼夜节律信号的DC会以24小时为周期的振荡节律处理卵清蛋白。然而，被破坏的群体的抗原加工水平较低，并且没有可辨别的节律。

在明确确定DC抗原加工受昼夜节律周期调节后，Curtis和他的公司接下来寻找这种现象的原因。线粒体代谢是一个合理的起点，因为它既是DC功能的关键调节因子，又受分子钟控制。在这里，研究人员发现了一个熟悉的模式：具有完整昼夜节律信号的DC表现出24小时周期的振荡节律表型，而昼夜节律紊乱的DC则没有表现出节律性，并且代谢输出持续较低。直接影响线粒体代谢的线粒体形态也以昼夜节律驱动的振荡方式发生变化。具体来说，具有完整昼夜节律信号的DC中的线粒体大约每12小时在融合和片段表型之间切换，

接下来，Curtis的团队发现，直接抑制线粒体代谢会减少完整和破坏的DC中的抗原加工，导致T细胞活性显着降低。破坏线粒体形态振荡也会影响抗原加工。然而，在分子钟完整的DC中，促进线粒体融合可在昼夜节律周期的低谷(此时线粒体呈现片段化表型)增强抗原加工，并挽救先前在分子钟破坏的DC中观察到的有缺陷的抗原加工。最后，研究小组发现钙在调节线粒体代谢和形态方面发挥着关键作用。

总的来说，这些发现表明线粒体代谢是DC抗原加工和随后T细胞激活的关键调节因子，并且由钙水平驱动的线粒体形态的昼夜节律振荡在机制上与DC抗原加工相关。通过全面阐明这一过程，柯蒂斯和她的团队不仅提供了可以使用小分子药物调节这些机制的概念证明，而且还提出了值得未来研究的许多潜在的调节目标。

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