下丘脑蛋白质损失导致衰老暗示逆转认知能力下降的方法

厦门大学研究人员领导的一项研究结果发现，下丘脑一种名为Menin的蛋白质可能在衰老过程中发挥关键作用。LigeLeng博士及其同事在PLOSBiology上发表的研究结果揭示了他们所描述的一种先前未知的生理衰老驱动因素。

体内研究表明，衰老小鼠的下丘脑Menin信号减弱，并与全身衰老和认知相关缺陷相关。进一步的实验表明，恢复下丘脑腹内侧核(VMH)中Menin的表达可延长老年小鼠的寿命，改善学习和记忆，并与减少生物标志物衰老相关。相反，抑制中年小鼠的MeninVMH会导致过早衰老并加速认知能力下降。通过进一步的研究，研究小组还发现，与衰老相关的Menin减少导致VMH海马神经回路中的D-丝氨酸释放受损，而给老年小鼠注射D-丝氨酸可以帮助挽救认知能力下降。

Leng表示：“老年小鼠的下丘脑腹内侧(VMH)Menin信号减弱，这导致全身衰老表型和认知缺陷。Menin对衰老的影响是由神经炎症变化和代谢途径信号传导介导的，伴随着VMH中的丝氨酸缺乏，而VMH中Menin的恢复则逆转了衰老相关的表型。”

研究人员在题为“下丘脑Menin调节系统性衰老和认知功能下降”的论文中描述了他们的发现，其中他们得出结论：“结果探索了Menin在调节系统性衰老和认知功能方面的新作用……我们已经确定了VMHMenin的重要性协调老龄化步伐。Menin水平可能表明衰老状态并作为抗衰老目标。”

衰老的特点是生理功能逐渐全面恶化，最终导致死亡。作者指出，虽然驱动衰老过程和相关认知能力下降的分子机制尚未完全了解，但下丘脑已被确定为生理衰老的关键介质，通过随着时间的推移神经炎症信号传导过程的增加。“下丘脑充当仲裁者，通过神经炎症信号协调全身衰老。”反过来，这种炎症会促进大脑和外周的多种与年龄相关的过程。

Leng及其同事最近表明，Menin(一种下丘脑蛋白)是下丘脑神经炎症的关键抑制剂，这促使他们思考Menin在衰老过程中可能发挥什么作用。“我们最近的研究结果表明，Menin在神经炎症和大脑发育中发挥着重要作用，”他们进一步指出。“Menin信号传导的减少可能会导致下丘脑神经炎症的激活。”

他们对年轻和年老小鼠的研究表明，下丘脑中的Menin水平随着年龄的增长而下降，但星形胶质细胞或小胶质细胞中却没有。“……我们首先检查了年轻和年老小鼠7个大脑区域中Menin的趋势​​，发现下丘脑中Menin的减少随着年龄的增长最为显着，这伴随着下丘脑神经炎症的增加，”他们说。“……我们发现，Menin的表达仅在VMHSF-1[类固醇生成因子1]神经元中显着降低，而在老年小鼠大脑的星形胶质细胞和小胶质细胞中则没有显着降低。”他们进一步指出，之前的研究表明SF-1神经元(下丘脑VMH独有)是重要的代谢调节因子。

为了探索这些神经元中Menin的衰退，他们创造了条件敲除(ScKO)小鼠，其中SF-1神经元中的Menin活性可能受到抑制。他们发现，年轻小鼠中Menin的减少会导致下丘脑神经炎症增加、衰老相关表型(包括骨量和皮肤厚度减少)、认知能力下降以及寿命适度缩短。

Menin缺失引起的另一个变化是作为神经递质的氨基酸D-丝氨酸水平下降。作者表明，这种下降是由于参与其合成的磷酸甘油酸脱氢酶(PHGDH)活性丧失所致，而该酶又受到Menin的调节。

为了测试逆转与年龄相关的Menin缺失是否可以逆转生理衰老的迹象，作者将Menin基因传递到老年(20个月大)小鼠的下丘脑中。三十天后，他们发现接受治疗的动物皮肤厚度和骨量有所改善，学习能力、认知能力和平衡能力也得到改善，这与海马体中D-丝氨酸的增加相关，海马体是大脑中枢区域，对于学习和认知非常重要。记忆。他们表示：“总体而言，上调20个月大小鼠VMH中的Menin可以成功延长小鼠寿命，而不会显着改变体重、脑重量以及下丘脑和海马神经元数量。”通过饮食向老年小鼠施用D-丝氨酸，可以对认知产生类似的益处，但不会改善周围的衰老迹象。三个星期。研究人员总结道：“这些结果表明，D-丝氨酸的减少在认知衰退中发挥着至关重要的作用，其补体可以减轻ScKO小鼠和老年小鼠的认知衰退。”“我们的数据表明，D-丝氨酸对衰老表型的缓解仅限于认知改善，而外周系统衰老表型保持不变。”

作者承认，需要更多的研究来更好地了解梅宁在衰老中的作用，并确定导致其衰退的上游过程。“目前，Menin的上游监管机构尚不清楚，”作者表示。还需要进一步的研究来调查利用相关途径的任何潜力，包括表型衰老可以减缓多远、持续多长时间，以及D-丝氨酸给药可能产生哪些其他影响。

即便如此，研究小组得出的结论是，“通过调节下丘脑微炎症和代谢状态(例如丝氨酸信号传导)，选择性地控制VMHSF-1神经元中的Menin水平，改变了多个系统中的多种衰老生物标志物以及整个身体的衰老过程。。这些结果表明Menin作为全身衰老的新型仲裁者，以及D-丝氨酸在治疗认知衰退方面的治疗潜力。”

Leng进一步指出，“我们推测下丘脑Menin表达随年龄增长而下降可能是衰老的驱动因素之一，而Menin可能是连接衰老的遗传、炎症和代谢因素的关键蛋白。D-丝氨酸是一种有前景的治疗认知衰退的药物。”

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