研究表明基因组的拓扑结构影响癌症突变的发生

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了人类基因组的拓扑结构与人类癌症突变的存在之间的联系。他们发现基因组的某些区域表现出独特的特征，是突变积累的热点。

最近发表在《CellReports》上的研究结果揭示了人类基因组的3D结构如何在各种癌症的发展中发挥作用。

人类基因组通常被视为标志性的DNA双螺旋，由字母A、C、G和T的长序列组成。“然而，基因组远不止于此，”该研究的资深作者、生物工程教授LudmilAlexandrov解释道。以及加州大学圣地亚哥分校的细胞和分子医学。“就像地球具有多样化的景观一样，基因组也具有由不同结构、形状和特征组成的丰富地形。”

例如，基因组包含DNA紧密卷曲的部分，以及DNA卷曲较松散的部分。有些部分是循环的。基因组还具有各种特征，例如一种称为复制计时的特征，即基因组的某些区域在细胞分裂过程中早期复制，而其他区域则晚得多。

亚历山德罗夫的团队对这种基因组拓扑如何影响人类基因组中癌症突变的发生位置进行了一项全面的研究。正如地球上的不同地形培育了不同的生态系统一样，基因组中的某些地形特征似乎为特定突变的繁荣提供了环境。

“在研究癌症基因组时，我们通常假设突变在该基因组中随机积累。然而，事实并非如此，因为基因组的不同部分具有不同的特征，”亚历山德罗夫说。

“通过我们的拓扑分析，我们表明癌症的某些突变优先在基因组的某些区域积累，”该研究的第一作者、亚历山德罗夫实验室的前博士后研究员BurçakOtlu说。

研究人员检查了所有已知的基因组拓扑特征，并在所有人类癌症中寻找与特定突变模式(称为突变特征)的联系。总的来说，他们分析了40种癌症类型的5,120个全基因组测序肿瘤的516个拓扑特征对突变特征的影响。

这项研究的主要发现之一是，与饮酒相关的几种突变特征在细胞分裂早期复制的基因组区域中积累。这种联系在三种类型的癌症中尤其明显：食道癌、头颈癌和肝癌。

研究人员指出，这一发现是出乎意料的，因为突变往往发生在细胞分裂后期复制的区域，因为这是错误更频繁发生的地方。早期细胞分裂期间的DNA复制更加精确，为早期复制的基因组片段提供更大的保护，使其免受突变。然而，研究人员发现，当涉及到与饮酒相关的突变特征时，情况恰恰相反。

研究人员还观察到一些有趣的现象，即与一组称为APOBEC3脱氨酶的酶的抗病毒活性相关的突变特征。他们发现这些突变特征在基因组的早期和晚期复制区域中积累。

“这些发现意义重大，因为许多必需基因存在于基因组的早期复制区域，”亚历山德罗夫说。“我们的研究表明，某些诱变过程不按常规规则进行，因此它们可能会影响通常受到保护的关键基因和途径。”

该团队以在线资源的形式汇编了这项研究的结果。研究人员可以用它来查找哪些地形特征与哪些突变特征相关，反之亦然。它还显示哪些癌症类型表现出这些联系。

奥特鲁说：“这样的资源对于未来致力于了解地形特征在癌症发展、进化和治疗中的作用的研究来说将是非常宝贵的。”

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