以单核分辨率绘制成瘾相关的大脑奖励回路

约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员创建了一种单核RNA测序资源，可以生成人脑形成奖励回路的五个关键区域的细胞类型的分子特征。

到目前为止，单细胞基因表达技术(一种研究人脑细胞类型的强大工具)主要集中在大脑皮层(负责思考和感知的大脑外层)或海马体中的细胞。对记忆很重要的形状结构。

目前的研究对70,000多个细胞核进行了测序，这些细胞核构成了大脑奖励回路的连接点，并在成瘾和神经精神疾病中发挥着关键作用。这些大脑区域是伏核、杏仁核、膝下前扣带皮层、海马和背外侧前额叶皮层。

根据分子分类，研究小组确定了伏隔核中中间神经元和中型棘神经元(MSN)的新亚群，并表征了杏仁核中表达抑制性神经递质GABA(γ-氨基丁酸)的神经元。

通过对107种细胞的联合分析，作者揭示了转录组动力学的亚细胞模式。例如，在伏隔核的中型多棘神经元中，科学家们确定了表达多巴胺受体D1和D2的亚群。作者还绘制了与神经精神疾病和伏隔核D1和D2中型多棘神经元成瘾相关的遗传风险因素。

这项研究由巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院利伯大脑发育研究所(LIBD)的神经科学家进行，本周发表在《Neuron》杂志上的一篇文章中，题为“单核转录组分析揭示了细胞类型特异性分子”人脑奖励回路的签名。”研究人员表示，这些发现为神经精神治疗的新方法奠定了坚实的基础。

“据我们所知，这项研究是第一个系统地分析和比较多个相互关联的皮质和皮质下人类大脑区域的研究，这些区域是根据它们的功能以及与神经精神疾病和成瘾风险的关联而选择的。鉴于伏隔核和杏仁核在情绪处理和奖励信号传导中的作用以及这些区域目前缺乏任何人类单核RNA-seq参考数据，我们特别重视对它们的分析，”作者指出。

该团队还评估了人类和啮齿类动物伏隔核和杏仁核神经元的跨物种保护，重点比较在奖励处理和成瘾中发挥关键作用的中型多刺神经元子集。

“许多啮齿类动物的研究表明，特定的细胞类型与成瘾和神经精神疾病相关的奖励信号有关。然而，由于不了解与奖赏和成瘾相关的大脑区域中人类和啮齿动物细胞类型之间的相似性和差异，将这些发现转化为针对人类疾病的治疗方法受到了阻碍，”精神病学和神经科学副教授KeriMartinowich博士说。LIBD和该论文的共同通讯作者。

“我们的研究为优先考虑特定细胞类型并确定人脑中这些细胞类型的分子组成提供了信心。这为未来针对这些细胞的研究奠定了坚实的基础。我们的资源还提供了最完整的细胞类型特异性基因表达集之一，用于评估大脑区域内和跨大脑区域的人类特征的细胞特异性。”

在人类成瘾背景下进行奖赏和动机分子研究的主要障碍之一是，由于这些研究是在生前吸毒的研究参与者的死后组织上进行的，因此不可能辨别基因是否发生变化。表达是成瘾的原因或结果。

通过整合物质使用和神经精神疾病的遗传学研究，作者描绘了风险位点相关基因的基因表达变化与几种神经精神和物质使用疾病之间的细胞类型关联。这凸显了了解人脑中细胞类型和区域特异性基因表达对于治疗成瘾和神经精神疾病的重要性，因为如果不深入了解正常情况，很难解释患者死后组织中发现的基因表达变化。相关区域神经元中的基因表达。

该资源构成了构建整个人脑的单核转录组图谱的重要一步，并展示了对不同细胞群的结构和功能的理解对于深入了解生物学和疾病至关重要。

“虽然我们的研究确定了许多关键细胞群的分子组成，但这些细胞类型在这些大脑区域的空间拓扑中的定位尚不清楚。鉴于大脑结构和功能之间的密切关系，将基因表达精确地分配给细胞结构内单个细胞群的空间坐标将显着增进我们对这些区域的失调如何导致与奖励信号改变相关的成瘾和神经精神疾病的理解，”说。马丁诺维奇。

“下一步包括扩大研究范围以调查空间基因表达，这将使我们能够将关键细胞类型的位置映射到奖励回路内的精确位置。”

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