使用罗勒中的芳香化合物抑制阿尔茨海默病的病理学

南佛罗里达大学健康分校(USFHealth)的科学家发现了一种新机制，可以帮助神经元感知来自肠道微生物组的信号。这一发现解释了芬酚(一种在罗勒和其他植物中发现的天然化合物)如何减少细胞培养和动物模型中与阿尔茨海默病相关的神经毒性。

这项临床前研究发表在《衰老神经科学前沿》杂志上发表的文章“激活微生物群无感脂肪酸受体2信号传导通过调节蛋白水解-衰老轴改善淀粉样蛋白-β诱导的神经毒性”。

我们肠道中的有益细菌会产生短链脂肪酸(SCFA)作为其新陈代谢的副产品。这些不仅为结肠细胞提供营养，还有助于大脑健康。患有轻度认知障碍(MCI)、痴呆症和阿尔茨海默病的患者的SCFA水平通常较低。然而，SCFA水平降低究竟如何导致阿尔茨海默病尚不清楚。

这项新研究提供的证据表明，肠道来源的SCFA可以结合并激活大脑神经元上的游离脂肪酸受体2(FFAR2)，从而减少淀粉样蛋白诱导的神经毒性。

首席研究员HariomYadav表示：“我们的研究首次发现，这些微生物代谢物(SCFA)对FFAR2传感机制的刺激有助于保护脑细胞免受与阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白的毒性积累。”博士，南佛罗里达大学健康莫萨尼医学院神经外科和脑修复教授，领导南佛罗里达大学微生物组研究中心。亚达夫的团队专注于肠道微生物组如何影响大脑健康和与年龄相关的认知能力下降。

阿尔茨海默病是一种毁灭性的神经退行性疾病，患者逐渐丧失记忆和其他认知技能。早在认知能力下降开始显现之前，β-淀粉样蛋白斑块和tau蛋白缠结就开始在大脑中沉积，导致神经炎症和神经元死亡。

在这项研究中，研究人员阻断了FFAR2受体感知SCFA的能力，并证明这会导致β淀粉样蛋白的异常积聚，从而导致与阿尔茨海默病相关的神经毒性。

由于阿尔茨海默病患者的SCFA水平降低，研究人员接下来尝试识别其他模仿SCFA并激活FFAR2信号传导的天然化合物。为此，他们对超过144,000种天然化合物进行了大规模的计算机筛选。

Yadav指出，找到SCFA的天然替代品以最佳地靶向神经元上的FFAR2受体非常重要，因为肠道和其他器官中的细胞在这些微生物代谢物通过血液循环到达大脑之前会消耗掉大部分。

该团队将15种主要候选药物缩小到最有效的一种：茴香酚。这种芳香化合物与FFAR2的活性位点结合并刺激神经元信号传导。

通过在人类神经细胞培养物、秀丽隐杆线虫和阿尔茨海默病小鼠模型中进行的实验，研究人员表明，芬酚可触发FFAR2信号传导，减少过量的淀粉样蛋白β积累和神经元死亡。例如，作者表明，芬酚可以延长过度表达人类β淀粉样蛋白的线虫的寿命。

为了更好地了解芬酚影响的细胞机制，使其能够调节神经毒性，研究人员探索了细胞溶解机制和衰老。他们表明，茴香处理会增加称为溶酶体的水解细胞区室的活性。

作者说，这表明茴香碱增加了神经元细胞中一种称为自噬的过程。自噬的字面意思是“自食”，是一种溶酶体依赖性机制，细胞可以通过该机制去除不必要或无功能的成分，从而实现生物分子构建模块的回收。

虽然用β淀粉样蛋白治疗的神经元会加速衰老，但研究人员表明，芬酚治疗可以减少老化的神经元细胞。根据亚达夫的说法，衰老细胞在患病和衰老的器官中积累，并向邻近的健康细胞发送炎症应激或死亡信号，这些细胞最终也会衰老或死亡。

此外，研究人员表明，芬酚治疗不会改变蛋白质泛素化——一种翻译后修饰形式，可以标记蛋白质的破坏。然而，大茴香会增加人类神经母细胞瘤来源的细胞、秀丽隐杆线虫以及阿尔茨海默病小鼠模型的大脑皮层和海马中的蛋白酶体活性(降解蛋白质的机制)。作者声称，这表明茴香通过增加神经元细胞中的蛋白酶体活性来减少和清除淀粉样蛋白的积累，从而减少神经毒性。

“茴香影响衰老和蛋白水解这两种相关机制，”亚达夫说。“它减少了半死僵尸神经元细胞的形成，还增加了(无功能的)β淀粉样蛋白的降解，从而更快地从大脑中清除。”

在未来的研究中，南佛罗里达大学健康团队将探索使用芬酚治疗或预防阿尔茨海默病的可能性。他们将研究直接通过罗勒食用或分离并作为药丸服用的芬酚的比较功效。

亚达夫补充道，“我们还想知道强效剂量的罗勒或茴香是否能更快地让化合物进入大脑。”

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