染色质调节剂的抗癌活性依赖于动态液滴

弗吉尼亚大学(UVA)医学院研究人员的一项新研究提供了证据，证明这些液体冷凝物在时间和空间上调节染色质的结构以及基因的表达。当这些冷凝物无法正常形成时，可能会导致癌症。这些发现发表在《自然》杂志上，题为“UTX凝结是其肿瘤抑制活性的基础”。

弗吉尼亚大学癌症中心生物化学和分子遗传学副教授姜浩博士和他的合作者重点研究了X染色体上一个名为UTX的基因，该基因在人类癌症中经常发生突变。该基因编码一种酶，可以从称为组蛋白H3K27的DNA支架蛋白中去除甲基，当该蛋白被甲基化时，就会关闭转录。但UTX的酶活性对于其作为肿瘤抑制因子或发育调节因子的作用来说是可有可无的，这给它的分子功能留下了一个问号。

Jiang及其同事在《自然》论文中表明，UTX的生物学功能是在细胞中形成微小液滴(液-液相分离)。这强调了其作为染色质调节因子和肿瘤抑制因子的功能。基因突变会破坏这一基本机制，增加患癌症的风险。

Jiang说：“我们对UTX的凝聚物特性如何在细胞中受到调节以及其他蛋白质如何通过形成液滴来控制癌症非常感兴趣。”“这些研究可能会通过调节这些液滴开辟癌症治疗的新方法。”

这项研究揭示了我们的身体保护我们免受癌症侵害的一种重要但基本上未被认识的方式。通过指导细胞中这些液滴的形成，UTX可以防止肿瘤发生。这些水滴是由细胞内的材料凝结而成的，就像水滴凝结在冷玻璃上一样。

一旦液滴形成，重要的生物过程就会发生。除了抑制癌症的生长之外，这些液滴还指导可以形成任何细胞类型(多能性)的胚胎干细胞的发育和分化。

作者发现，这些缩合物在抑制肿瘤方面的作用是基于它们控制染色质中所含遗传物质“最佳活性”的能力。他们指出，这些液滴“确保有效且正确的染色质修饰和相互作用，以编排适当的肿瘤抑制转录程序。”

作者表明，UTX蛋白核心的无序区域有助于形成液滴。消除UTX这一区域的突变最常与癌症相关。通过删除、诱变和替换分析，研究人员表明这个本质上无序的区域在液滴形成、肿瘤抑制和胚胎干细胞分化中发挥着关键作用。

此外，通过工程干细胞的体外检测，研究小组发现UTX会招募一种酶，将组蛋白甲基化为相同的液滴，从而丰富组蛋白甲基化。

UTX的影响不仅限于基因组中的单个位点。该酶通过这些液滴的形成来调节全基因组组蛋白修饰和高阶染色质相互作用。

决定它们预防癌症功效的不仅仅是这些液体冷凝物的形成，而是它们的物理性质和分子动力学状态。作者表明，UTX在男性Y染色体上的对应物(一种称为UTY的等位基因)会形成动态较弱的凝聚物，表现出较少的液体而更像固体的物理特性。这使得男性液滴在抑制肿瘤形成方面效果较差，并且可能是男性癌症发病率高于女性的部分原因——这是一种广泛观察到但尚未解释的现象。

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