禁用凝血蛋白可预防小鼠牙周病

由美国国家牙科和颅面研究所(NIDCR)的科学家领导的研究表明，阻断凝血蛋白纤维蛋白的功能可以防止小鼠因牙周(牙龈)疾病导致的骨质流失。这项由NIDCR研究员NikiMoutsopoulos博士和ThomasBugge博士领导的研究利用动物和人类数据，发现纤维蛋白的积聚会引发过度活跃的免疫反应，从而损害牙龈和下面的骨骼。结果表明，抑制异常纤维蛋白活性有望预防或治疗牙周病以及其他以纤维蛋白积聚为特征的炎症性疾病(包括关节炎和多发性硬化症)。

“严重的牙周病会导致牙齿脱落，并且仍然是许多美国人生产力和生活质量的障碍，尤其是那些缺乏足够牙科护理机会的人，”NIDCR主任RenaD'Souza博士说。“通过提供迄今为止最全面的牙周病潜在机制的了解，这项研究使我们更接近更有效的预防和治疗方法。”

Moutsopoulos、Bugge及其同事在《科学》杂志上发表了一篇题为“纤维蛋白是口腔粘膜屏障中性粒细胞效应器功能的关键调节剂”的论文，报告了他们的发现。

牙周病是支持牙齿的组织的细菌感染。在美国，近一半30岁以上的人以及70%的65岁及以上的人都患有这种疾病。在早期阶段，牙周病会导致牙龈发红和肿胀(炎症)。在晚期阶段(称为牙周炎)，下面的骨骼受损，导致牙齿脱落。虽然科学家们已经知道牙周炎部分是由免疫细胞过度反应引起的，但到目前为止，还不清楚是什么触发了这种反应，以及它是如何引起组织和骨骼损伤的。

在受伤或炎症部位，纤维蛋白通常发挥保护作用，帮助形成血栓并激活免疫细胞来抵抗感染。但过多的纤维蛋白与健康问题有关，包括由纤溶酶原(PLG)缺乏引起的一种罕见的牙周炎。在受影响的人群中，PLG基因突变会导致身体各个部位(包括口腔)的纤维蛋白积聚和疾病。作者写道：“人类PLG基因的纯合或复合杂合突变通常会导致严重的粘膜疾病，这表明该基因在粘膜免疫中发挥着关键作用。”“此类患者在各个粘膜部位出现纤维蛋白沉积，导致口腔疾病(木质牙周炎);眼部疾病(结膜炎);以及肺部、阴道和胃肠道疾病。”

在口腔粘膜中，纤维蛋白的局部沉积被假设会导致牙齿周围的严重软组织和骨骼破坏，并可能在青春期期间导致所有牙齿脱落。为了探索纤维蛋白异常堆积与牙周炎之间的联系，科学家们研究了小鼠PLG缺乏症，并分析了人类遗传数据。他们写道：“为了了解粘膜纤维蛋白沉积和免疫病理学之间的机制联系，我们采用了一系列基因工程小鼠模型，并辅以人类的组织学和遗传学研究。”“我们选择研究口腔粘膜部位PLG缺乏介导的免疫病理学机制，因为牙周炎是PLG缺乏人类最常见的表现之一。”

他们的研究表明，与患有这种疾病的人类一样，PLG缺陷小鼠也会患上牙周炎，包括牙周骨质流失和牙龈中纤维蛋白水平升高。研究小组指出：“与缺乏纤溶酶原的人类的研究结果一致，缺乏纤溶酶原的小鼠表现出血管外纤维蛋白积聚、牙龈炎症和牙周骨质流失。”这些动物的牙龈中也挤满了中性粒细胞免疫细胞，这些细胞在常见的牙周炎中也含量很高。

中性粒细胞通常保护口腔免受有害微生物的侵害。但过度的中性粒细胞反应被认为会导致组织损伤。为了查明纤维蛋白是否驱动了这种过度活跃的反应，研究人员削弱了其与中性粒细胞上蛋白质受体相互作用的能力。纤维蛋白和中性粒细胞之间的结合减弱完全阻止了PLG缺陷小鼠的牙周骨丢失。引人注目的是，它还减少了患有常见的、与年龄相关的牙周炎的正常小鼠的骨质流失，这表明类似的机制在这两种形式的疾病中发挥着作用。研究小组评论道：“我们认为纤维蛋白是口腔粘膜屏障稳态的关键免疫调节剂，由中性粒细胞的局部参与和激活介导。”

“这项研究表明，在某些情况下，纤维蛋白可以导致中性粒细胞免疫从保护性转变为破坏性，”Moutsopoulos说，她对博士后研究员、研究第一作者LakmaliSilva博士的研究成果表示感谢，她的研究得出了这一发现。“这种纤维蛋白与中性粒细胞的结合可能是牙周炎的驱动因素。”

对1000多人进行的基因分析似乎支持了动物研究结果。即使不存在PLG缺陷，PLG基因的变异也与严重牙周炎的风险增加有关，这与类似过程导致罕见和常见疾病形式的观点一致。总而言之，研究结果表明，牙龈中纤维蛋白的过度堆积——无论是由于基因变化(例如PLG)、细菌感染引起的慢性炎症，还是两者的某种组合——都会引发中性粒细胞反应升高，最终导致有害的中性粒细胞反应，从而导致牙周病。

“……这项工作证明了纤溶酶介导的纤维蛋白溶解在口腔粘膜稳态和疾病中的重要作用，并表明针对纤维蛋白-中性粒细胞的参与可能有益于预防或治疗流行的人类疾病牙周炎，”研究人员总结道。他们表示：“我们的研究结果为研究纤维蛋白-中性粒细胞参与作为预防或治疗人类流行病牙周炎的目标铺平了道路。”

该结果也与其他研究小组的发现一致，这些研究小组发现纤维蛋白升高可能会导致关节炎和多发性硬化症等炎症和自身免疫性疾病，而干扰纤维蛋白活性可能有助于治疗这些疾病。“我们的数据支持这样的观点，即针对纤维蛋白-中性粒细胞相互作用可能是一种有前途的治疗途径，可探索罕见和常见形式的牙周炎，”席尔瓦补充道。

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