前列腺癌与增强剂成瘾失去联系

癌症就像非法毒品交易一样，很难被破坏，因为它是一种等级制运作。低等级玩家是最容易的目标，但高等级玩家则是最好的目标——只要他们能够达到。很多时候，癌症的高级玩家在幕后工作，幕后操纵低级玩家，躲在人们的视线之外，逃避任何反制措施。

癌症的高水平参与者可能会发现他们的运气已经不多了，密歇根大学健康罗格尔癌症中心的研究人员已经证明，可以通过破坏染色质的可及性来抑制肿瘤的生长。具体来说，研究人员找到了一种降解SWI/SNF(一种染色质重塑复合物)成分的方法。这些成分是ATP酶，提供SWI/SNF所需的能量来解开DNA并暴露增强子元件，从而提高癌症驱动基因的表达。

在这种情况下，癌症驱动基因是低水平的参与者。它们包括雄激素受体(AR)、FOXA1、ERG和MYC。当ATP酶被中和时，这些基因基本上失去了它们的高级连接SWI/SNF。

新抗癌方法的详细信息最近出现在《自然》杂志上一篇题为“在增强剂成瘾性前列腺癌中靶向SWI/SNFATP酶”的文章中。该论文证明，阻碍SWI/SNF介导的增强子可及性“代表了一种有希望的治疗增强子成瘾癌症的方法。”

“[我们]开发了一种SWI/SNFATP酶亚基SMARCA2和SMARCA4的蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)降解剂，称为AU-15330，”该文章的作者写道。“SWI/SNFATP酶降​​解迅速压缩由驱动前列腺癌细胞增殖的转录因子结合的顺式调节元件，……这将它们从染色质中移出，禁用其核心增强子电路，并废除下游致癌基因程序。”

在人类细胞中，DNA紧紧包裹在组蛋白周围，统称为染色质。这些对所有基于DNA的过程形成了物理屏障。专门的蛋白质机器已经进化，可以消耗能量并调节DNA的物理状态以激活其功能。这些复合物与称为转录因子的DNA结合调节因子密切配合，赋予独特的细胞身份和功能。

“这是癌症领域的首次证明，阻断染色质的进入可以作为治疗癌症的一种途径，”《自然》论文的资深作者、密歇根转化病理学中心主任、密歇根医学病理学和泌尿学SPHicks教授ArulM.Chinnaiyan博士断言。“通过压缩这些增强子元件周围的染色质，转录因子被阻止与驱动癌症的增强子元件结合。”

研究人员研究了几种表达不同癌基因的前列腺癌模型。他们发现，阻断SWI/SNF复合物可以减缓癌细胞生长并诱导细胞死亡，尤其是在由FOXA1或雄激素受体驱动的肿瘤中。对良性前列腺细胞没有影响。

研究人员报告说：“AU-15330可有效抑制前列腺癌异种移植模型中的肿瘤生长，并与AR拮抗剂恩杂鲁胺产生协同作用。”“[它甚至可以诱导]去势抵抗性前列腺癌模型的疾病缓解，且无毒性。”

在正常发育中，SWI/SNF复合体是必不可少的。Chinnaiyan解释说：“正常细胞可以在默认的基因转录水平下生存，但癌细胞对这些增强子区域特别上瘾。”“他们需要使用这些增强子来提高致癌靶点的表达。”

SWI/SNF复合体的成分在多种癌症中发生突变，但在前列腺癌中很少发生突变。由雄激素受体或FOXA1驱动的前列腺癌对SWI/SNF降解剂甚至比亚基突变的癌症更敏感。

Chinnaiyan解释说：“在没有突变的情况下，仅涉及致癌转录因子，前列腺癌细胞对这种降解剂非常敏感，甚至比该途径的一个组成部分发生突变的肺癌更敏感。”“通过禁用这种SWI/SNF复合物，我们看到了针对某些癌症的优先活性，并且对正常细胞或正常组织没有毒性。这对于使用针对该途径的化合物进行临床研究来说是个好兆头。”

它还表明可以将这种方法用于其他类型的依赖致癌转录因子的癌症，包括一些多发性骨髓瘤和其他血癌。

研究人员使用了印度AurigeneDiscoveryTechnologies公司开发的SWI/SNF降解器。这些化合物正在开发用于未来的临床试验。

罗格尔癌症中心团队将继续研究这种复合物的生物学，帮助开发针对这种复合物的化合物，并评估哪些其他癌症类型可能对这种方法产生反应。对于前列腺癌，他们正在实验室探索使用SWI/SNF降解剂与抗雄激素疗法的联合疗法。

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