新方法专业地大规模评估蛋白质折叠稳定性

您可能熟悉折纸艺术，其中将纸张复杂地折叠以创造形状。但您是否知道人体中的蛋白质也会经历复杂的折叠过程，这对其结构和功能至关重要?最近，美国和日本的研究人员对蛋白质折叠稳定性或蛋白质保持其折叠形状的倾向有了新的认识——这是癌症、阿尔茨海默病和囊性纤维化等疾病的核心因素。

在《自然》杂志上发表的一项新研究“生物学和设计中蛋白质折叠稳定性的大规模实验分析”中，来自西北大学和东京大学工业科学研究所的研究小组开发了一种新的高通量方法，称为 cDNA 展示蛋白水解，可在一次实验中评估近百万种蛋白质的折叠稳定性。

蛋白质最初生成为单链氨基酸，然后折叠成三维形状。未能正确折叠或维持这种三维结构可能会破坏蛋白质功能并导致疾病。

因此，深入了解如何维持蛋白质折叠稳定性将为涉及错误折叠蛋白质的疾病提供新的线索。然而，以前很难以有效和大规模的方式评估蛋白质折叠稳定性。因此，研究团队寻求开发一个平台，以可重复、高通量的方式评估蛋白质折叠稳定性。

该研究的主要作者 Kotaro Tsuboyama 表示：“我们首先采用了一种将蛋白质附着在其自身 DNA 上的技术。” “利用 DNA 文库，我们生成了大量的蛋白质-DNA 复合物，并用酶处理它们，破坏未折叠的蛋白质。完整的蛋白质在酶处理过程中能够保持其折叠结构，然后通过 DNA 测序进行鉴定。”

这种方法使研究团队能够在单个试管中评估多达 900,000 个蛋白质序列的稳定性。为了检查蛋白质序列中的各个元素如何影响折叠稳定性，研究人员使用这种方法分析了一系列天然和设计的蛋白质结构域。

“我们能够确定许多有助于蛋白质稳定性的因素，”西北大学的资深作者加布里埃尔·J·罗克林(Gabriel J. Rocklin)说。“我们还使用我们的方法来分析蛋白质序列中特定突变的影响，并确定设计蛋白质稳定性的决定因素，提供有助于未来推进蛋白质设计方法的见解。”

虽然以前评估蛋白质稳定性的方法仅限于评估单个蛋白质序列，但 cDNA 展示蛋白水解方法允许在单个实验中评估许多蛋白质，从而提供了前所未有的有关蛋白质稳定性的信息。这种方法可能会促进蛋白质折叠新预测模型的开发，这可能会进一步加深我们对涉及蛋白质错误折叠的疾病的理解。

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