阿尔茨海默病患者因唤醒神经元缺失而出现嗜睡

加州大学旧金山分校(UCSF)记忆与衰老中心的研究人员领导的一项研究发现，许多阿尔茨海默氏症患者的嗜睡不是由睡眠不足引起的，而是由一种神经元退化引起的，这种神经元与睡眠不足有关。让我们保持清醒，或者叫醒神经元(WPN)。这项研究结果发表在《JAMANeurology》杂志上，也表明tau蛋白与神经退行性疾病有关。

研究结果与阿尔茨海默氏症患者白天睡眠以弥补夜间睡眠质量的普遍观念相矛盾，并且可能揭示帮助这些患者感觉更加清醒的潜在疗法的选择。

神经病理学家、医学博士LeaTGrinberg表示：“我们能够证明我们之前的研究表明，在需要一直小睡的阿尔茨海默病患者中，这种疾病损害了让他们保持清醒的神经元。”他和精神病学家ThomasNeylan医学博士是这项研究的资深作者，该研究题为“神经退行性疾病中皮质下神经元与睡眠的相关性”。

作者解释说，睡眠障碍在神经退行性疾病中很常见。“例如，患有阿尔茨海默病(AD)的患者会经历白天过度嗜睡和日落，”他们写道。“进行性核上性麻痹(PSP)的特点是过度警觉和稳态睡眠驱动力下降。”研究小组继续说道，睡眠障碍通常先于该疾病的特征症状出现，通常要几十年。这表明睡眠失调在神经退行性变的早期发病机制中很重要。然而，研究人员指出，虽然睡眠障碍和早期神经退行性过程具有“双向关系”，但仍不清楚哪个是最初的驱动因素。

研究小组试图回答这个问题：“皮质下神经元(通常在神经退行性疾病早期开始退化)的数量与AD或PSP患者的临床睡眠表型相关吗?”为了帮助回答这个问题，研究小组检查了AD和PSP患者重要的皮质下促醒神经元的数量(使用定量死后神经元分析进行评估)与临床睡眠表型(使用客观睡眠测量进行评估)之间的相关性。

在他们的研究中，他们招募了33名AD患者、20名PSP患者和32名健康个体。参与者都是加州大学旧金山分校记忆与衰老中心的患者，他们都自愿接受脑电图(EEG)监测睡眠，并在死后捐献大脑。参与者接受了脑电图和多导睡眠图(PSG)睡眠评估。随后，对10名AD患者和9名PSP患者进行了脑干下丘脑唤醒神经元的死后神经元分析。

格林伯格的团队发现了一组让我们保持清醒的神经元，并且从阿尔茨海默病发作时就受到影响，因此提出了这样的假设：阿尔茨海默病患者难以保持清醒。能够将睡眠数据与死后脑组织的显微镜图像进行比较是调查的关键。

格林伯格说，他们的分析结果表明，“这些患者白天感到疲劳并不是因为他们晚上没有睡觉。而是他们大脑中让他们保持清醒的系统消失了。”相反的现象发生在进行性核上性麻痹PSP患者中。这些患者表现出神经元受损，使他们感到疲倦，因此无法入睡并睡眠不足。

作者进一步指出，“总而言之，我们的研究表明，皮层下WPN通过减少睡眠促进作用，对驱动人类的睡眠-觉醒生理学产生强烈影响。在神经退行性疾病条件下，疾病早期阶段WPN的丧失可能足以削弱睡眠-觉醒稳态的调节。

“你可以把这个系统想象成一个带有促醒神经元和促进睡眠神经元的开关，每个神经元都与控制昼夜节律的神经元相连，”医学生、该研究的主要作者之一JosephOh说。“最后，通过这种死后组织，我们已经能够确认这种已知存在于模型动物中的开关也存在于人类中，并控制我们的睡眠和清醒周期。”

Oh将这些神经元描述为“极其聪明”，因为它们可以产生一系列神经递质，并可以兴奋、抑制和调节其他神经细胞。“神经元数量很少，但它们的计算能力令人难以置信，”Oh说。“当这些细胞受到疾病影响时，会对睡眠产生巨大影响。”

为了确定阿尔茨海默病中这些神经元退化的原因，研究小组测量了β淀粉样蛋白和tau蛋白的含量，这两种蛋白质通常与神经退行性过程相关。这两种蛋白质中哪一种可能更多地参与扰乱睡眠一直是一个长期争议的问题，大多数研究人员将睡眠问题归因于β淀粉样蛋白的积累。

在睡眠期间，大脑会清除白天积累的β淀粉样蛋白。当我们无法入睡时，它就会积聚起来。因此，内兰说，由于PSP患者从不睡觉，她预计会在他们的大脑中看到大量蛋白质。“但事实证明他们没有，”他说。“这些发现直接证据证实了tau蛋白是睡眠障碍的关键驱动因素。”

作者进一步指出，“患有AD和PSP的个体虽然存在病理性tau损伤，但表现出不同的睡眠-觉醒障碍。从临床角度来看，AD患者的觉醒缺陷越来越严重。相比之下，患有PSP(一种4次重复的tau蛋白病)的患者表现出睡眠不足，其特点是过度警觉以及入睡和保持睡眠困难。”

格林伯格说，对于PSP患者，这种理解彻底改变了治疗模式。“我们发现这些患者无法入睡，因为没有任何东西告诉‘清醒’的神经元关闭，”她说。“现在，我们的想法不是试图诱导这些人入睡，而是关闭让他们保持清醒的系统。”

目前，这一想法正在PSP患者的一项临床试验中得到检验，该试验使用的治疗方法专门针对过度活跃的“清醒”系统，该系统使这些患者无法入睡。这种方法与传统的睡眠药物试错疗法形成鲜明对比。

该试验由新发布报告的共同主要作者ChristineWalsh博士领导，她也从事这项研究十年。她指出，PSP和阿尔茨海默氏症处于睡眠障碍谱系的两端，她希望这项研究能够找到治疗神经退行性疾病引起的睡眠障碍的新方法。

沃尔什说，阿尔茨海默氏症的治疗可以根据患者的需要进行调整，增强“清醒”系统，同时抑制“睡眠”系统。沃尔什和格林伯格都是加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的成员。

PSP试验仍在进行中，沃尔什非常乐观地认为，对于患有这两种疾病的人来说，这种新方法将比目前的药物有更好的效果。根据今天发表的研究结果，她说：“我们更有希望能够真正改变这些患者的生活。”

作者在报告新发布的研究数据时得出结论：“研究结果表明，神经退行性疾病早期皮质下促进唤醒神经元的丧失可能足以减少AD和PSP患者对睡眠-觉醒稳态的调节......对皮质下网络内神经退行性变的具体模式(包括促睡眠核和昼夜节律系统)的进​​一步研究，可能会为针对睡眠障碍和神经退行性疾病早期症状的定制治疗策略提供信息，这可能有助于减缓整体疾病的进展。”

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