CRISPR设计更强的T细胞用于免疫治疗

研究人员对免疫疗法中使用的T细胞使用基于CRISPR的基因组编辑，使治疗细胞更具弹性。这一发现可能有助于克服限制这些有前途的疗法在抑制实体和液体肿瘤方面取得成功的主要因素。

“我们已经成功地设计出更好、更强壮、寿命更长的T细胞，我们认为这将改善血液癌和实体癌的治疗，”加州大学旧金山分校医学教授AlexMarson医学博士说(加州大学旧金山分校)，医学院。“这是我们如何利用CRISPR的力量来加速改进T细胞疗法设计的一个例子。”

开发高效癌症免疫疗法的主要挑战之一是肿瘤存在于抑制T细胞和其他免疫细胞的环境中，从而使肿瘤形成和生长。治疗性T细胞由患者自身的T细胞改造而来，用于识别和杀死肿瘤细胞，但在与这种环境作斗争时，它们往往会精疲力尽或功能失调，变得无法消灭癌细胞。

“通过敲除一个单独的基因，我们创造的细胞不仅是有效的肿瘤细胞杀手，而且在很长一段时间内都是更持久的杀手，”加州大学旧金山分校医学系助理教授、医学博士JuliaCarnevale说。

使用一组CRISPR筛选，允许他们在人类T细胞库中一次关闭基因组中的每个基因，该团队发现了一些可以使T细胞抵抗关键方面的候选基因。肿瘤中常见的免疫抑制微环境。

研究人员专注于RASA2，它以前与免疫细胞功能无关。“这是未知的T细胞生物学，”EricShifrut博士说，他曾是Marson实验室的博士后学者，现在是特拉维夫大学的助理教授。“通过关注RASA2，我们想知道控制人类T细胞中该基因的表达是否可以使它们成为更敏感的免疫治疗剂。”

该团队创建了敲除RASA2基因的T细胞。然后，他们通过将这些T细胞反复暴露于癌细胞以及肿瘤微环境模型，对这些T细胞进行各种“压力测试”。他们将这些细胞的性能与仍含有功能性RASA2基因的原始治疗性T细胞的性能进行了比较。在原始细胞失去抗癌能力很久之后，RASA2被敲除的细胞仍然非常不知疲倦。

在对不同类型的工程化T细胞进行的测试中，该团队在其中阻断了RASA2，在来自许多不同人类供体的细胞以及液体和固体癌症模型中的测试结果是一致的。

“敲除细胞可以继续杀戮，”Carnevale说。“好像我们找到了系统中的制动器，当我们将其取下时，我们释放了这些治疗细胞的潜力。”

Shifrut说，现在Carnevale有了一个有希望的目标，她和她的同事正在临床前模型中对其进行研究，以简化其有效性并评估其安全性，这是研究的一个重要方面。

“我们希望确保当我们去除RASA2的制动作用时，T细胞只识别和攻击癌细胞，而不是健康细胞，”他说。

研究人员与该研究所的其他实验室合作，通过将多种新技术与RASA2删除相结合，为临床试验奠定基础，以改进现有的T细胞疗法。

“即使在最好的情况下，免疫疗法也并非对所有患者都有效，并且有很多复发的例子，”Carnevale说。“如果我们能够通过找出重新连接T细胞的正确方法来突破这种治疗方法的界限，那将是非常令人兴奋的。”

Carnevale和Shifrut将发现这一未被怀疑的基因归功于无偏见且有条不紊的CRISPR筛选方法，并表示该方法为未经考虑的生物学指明了方向，并扩大了此类研究的影响。

马森同意了。“这项研究告诉我们，RASA2在免疫学中具有以前未被探索过的作用，”他说。“类似的系统研究，使用CRISPR来观察基因组中的每个基因，不仅会加速癌症疗法的设计，而且还应该有助于设计能够更好地治疗各种疾病的细胞药物，从自身免疫性疾病到传染病。”

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