为先天性免疫错误建立基因编辑可行性

伦敦大学学院(UCL)的科学家进行的体外和动物模型研究证明了基因治疗方法的可行性，可以纠正免疫T淋巴细胞中调节蛋白CTLA4的缺陷，这种缺陷会导致罕见的先天性错误免疫。这项发表在《科学转化医学》上的研究可能会导致一种新的治疗CTLA4功能不全的方法，这种功能不全会影响调节和效应T细胞，导致自身免疫和经常出现严重的临床表型。

CTLA4不足发生在只有一个CTLA4功能拷贝的个体中，他们产生的蛋白质太少而无法充分调节免疫系统。这种情况还会降低免疫记忆，使患者反复感染相同的病原体，并可能导致一种血癌(淋巴瘤)。

在这项研究中，研究人员针对从CTLA-4功能不全患者身上收集的原代T细胞中的缺陷基因。使用同源定向修复(HDR)CRISPR/Cas9基因编辑，他们将正常的CTLA-4互补DNA序列插入到CTLA-4基因组位点的第一个内含子(非编码区)中。这将患者来源细胞中的CTLA-4水平恢复到健康T细胞中的水平，并在体外挽救了细胞的正常功能。

“在控制免疫反应中发挥关键作用的基因并非一直处于开启状态，而是受到非常严格的调控，”临床细胞和基因治疗教授、伦敦大学学院感染与免疫部主任EmmaMorris博士说。-本研究的资深作者。“我们使用的技术使我们能够完整地保留控制基因表达的自然(内源性)机制，同时纠正基因本身的错误。”

该团队还在任何细胞中都不表达CTLA-4的疾病小鼠模型上进行了实验。研究人员将具有正常CTL4表达的T细胞移植到这些小鼠体内，并证明它可以防止体内T细胞群的异常扩增(淋巴细胞增殖)。

“考虑将这种治疗方法推广到患者身上真的很令人兴奋。如果我们能够改善他们的症状并降低他们患淋巴增生性疾病的风险，这将是向前迈出的重要一步，”伦敦大学学院基因治疗教授、该研究的共同资深作者ClaireBooth博士说。“这篇论文很重要，因为我们正在使用最新的基因编辑技术来精确纠正这些T细胞，这是一种解决先天性免疫错误的新方法。”

目前，CTLA-4功能不全的治疗方法是使用骨髓移植来替代负责产生T细胞的干细胞。然而，移植伴随着排斥、延长免疫抑制治疗、感染和长期住院的风险。

“纠正患者的T细胞可以改善疾病的许多症状，同时毒性比骨髓移植低得多，”Booth说。“收集和校正T细胞更容易。通过这种方法，患者需要住院的时间会少得多。”

该研究由伦敦大学学院威康基金会临床博士研究员ThomasFox博士领导，并建立在合著者Dana-Farber癌症研究所研究员PietroGenovese博士的工作基础上。

研究人员声称，他们在这项原理验证研究中开发的基因编辑疗法可以适用于解决其他情况。“它使我们能够纠正失调或过度活跃的基因，但也使我们能够更多地了解基因表达和基因调控，”莫里斯说。

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