黑色素瘤通过维持端粒来控制死亡率

发表在《科学》杂志上的一项研究表明，恶性黑素细胞(皮肤中产生黑色素的细胞)通过两个共同步骤完成这一壮举，这两个步骤激活了端粒酶和一种称为三肽基肽酶1(TPP1)的肽酶的表达。TPP1和端粒酶的突变协同延长染色体末端(端粒)的保护帽，阻止复制衰老的正常过程，这使得细胞随着每个复制周期而老化，并最终因端粒缩短而死亡。短端粒是细胞衰老的标志，但超长端粒与癌症有关。

“黑色素瘤和端粒维持之间存在某种特殊联系，”该研究的资深作者、匹兹堡大学医学院医学助理教授JonathanAlder博士说。“对于黑色素细胞转化为癌症，最大的障碍之一是使自己永生。一旦它能做到这一点，它就会走向癌症。”

确定黑色素瘤突变的确切组合可以防止死亡并实现爆炸性的无限生长，可能会改变临床医生理解和治疗黑色素瘤的方式。

端粒酶在大多数细胞中是无活性的，但许多癌症的端粒酶基因TERT发生突变，激活端粒酶并允许细胞继续生长。近75%的黑色素瘤在TERT中存在突变。然而，实验性地在黑素细胞中插入TERT突变不会产生在黑素瘤患者中看到的长端粒。事实证明，TERT启动子突变只是故事的一半。

PattraChun-on医学博士是一名在Alder实验室获得博士学位的内科医生，她决心找到在黑色素瘤中维持长端粒的缺失环节。在早期的研究中，Alder的团队发现了端粒结合蛋白TPP1中的一个区域，该区域在黑色素瘤中经常发生突变。TPP1启动子的突变发生在大约5%的皮肤黑色素瘤中，并与TERT启动子的突变同时发生。

Chun-on发现TPP1中的突变与TERT中的突变相似。两组突变均位于各自基因的启动子区域。这些突变会产生或修改称为E-twenty-6(ETS)的转录因子的结合位点，从而刺激基因产物的表达。

阿德勒发现这很有趣，因为众所周知TPP1会刺激端粒酶活性。“比我们早十多年的生物化学家表明，TPP1增加了试管中端粒酶的活性，但我们从来不知道这在临床上确实发生过，”他说。

Chun-on突变了细胞中端粒酶和TPP1的基因，并观察到明显长的端粒，如黑色素瘤肿瘤中所见。TPP1是黑色素瘤细胞中维持超长端粒的缺失因子。

TPP1启动子的变化与TERT激活协作以维持长端粒使黑色素瘤细胞永生化，增加了我们对癌症中端粒维持系统的理解，并有可能改善癌症治疗。

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