ART-SCID的基因疗法在10名儿童中显示出惊人的结果

一种新的基因疗法已被证明对10名最近被诊断出患有罕见免疫缺陷病的幼儿安全有效。这种名为Artemis缺陷型严重联合免疫缺陷病(ART-SCID)的疾病通常通过同种异体造血细胞移植进行治疗，即从健康供体(最好是匹配的兄弟姐妹)那里进行骨髓移植。由于ART-SCID对常规治疗反应不佳，加州大学旧金山分校(UCSF)的科学家开创了一种新的治疗方法，该方法引入了Artemis蛋白的功能基因，这是一种有助于修复双链DNA断裂并发挥作用的核酸内切酶在B和T淋巴细胞的发育中起着至关重要的作用。

这种新方法在I/II期试验中进行了评估，其中从患者身上采集干细胞，并通过自灭活慢病毒载体进行转导。该载体包含DCLRE1C基因的功能拷贝，即编码Artemis蛋白的基因。然后，将修改后的细胞重新引入患者体内。

该试验的结果最近发表在新英格兰医学杂志的一篇题为“Artemis缺陷型SCID的慢病毒基因治疗”的文章中。

“在新诊断出ART-SCID的婴儿中输注慢病毒基因校正的自体CD34+细胞，然后进行药理学靶向的低暴露白消安，产生了基因校正的功能性T细胞和B细胞，”该文章的作者写道。“我们发现这种方法可以恢复免疫力并且是安全的(在疾病和替代方法的背景下)并得出结论认为需要进一步研究。”

加州大学旧金山分校儿科学教授兼该试验的首席研究员MortCowan医学博士说，试验中的所有5岁以下儿童都与家人一起住在家里，上日托和学前班，在户外玩耍，过着正常的生活。

“他们的病程已经比典型的治疗好得多，”考恩说，他已经使用标准骨髓移植治疗了30多名患有ART-SCID的儿童。“我从未在其他孩子身上看到过这样的结果。太奇妙了。”

基因校正以前曾用于其他遗传形式的SCID患者，但它在ART-SCID中的应用意义重大，因为这些患者通常对标准骨髓移植反应较差。并发症可能包括排斥骨髓移植物、移植物抗宿主病、导致器官损伤的慢性感染、发育迟缓和过早死亡。

当试验于2018年开始时，第一个参与者“HT”还是个婴儿。他的祖母兼看护人LavernaShorty目睹了HT在他出生的头几年经历了很多痛苦。HT的病情在亚利桑那州出生后不久就被发现，他被空运到加州大学旧金山分校接受治疗。

“HT出生时患有ART-SCID，但经过试验后，他现在过着正常的生活，”Shorty说。“他没有病了。他丢弃了所有的药物。他很开心，他正在成长为一个年轻人。”

I/II期试验的第一个结果涉及安全输注经过基因校正的细胞，这些细胞将在输注后42天分化为白细胞。研究人员推测，当使用自己的细胞时，患者需要更少的化疗来准备输血的骨髓。因此，仅服用了全剂量白消安的25%。第二个结果是12个月时的T细胞重建，这是对免疫系统强度的测量。

所有10名患者都安全地输注了自己的基因校正干细胞，这些干细胞在42天内产生了校正的外周血细胞。到12周时，所有10人都在培养自己的T细胞和B细胞，九人中有四人(不包括接受第二次治疗的患者)在12个月时实现了完整的T细胞免疫重建。9人中有4人在24个月时也获得了完全的B细胞免疫力，这使他们能够停止免疫球蛋白替代并接受标准的儿童疫苗接种。与供体移植患者的先前结果相比，另外三名随访时间不到24个月的患者的B细胞发育前景看好。

由于在基因治疗之前持续感染巨细胞病毒，一名儿童需要第二次输注基因校正的骨髓，但现在已无感染，具有良好的T细胞和B细胞免疫力。“所有结果都比之前在接受供体骨髓移植的​​Artemis-SCID患者身上看到的结果要好，”该研究的联合首席研究员、加州大学旧金山分校儿科教授JenniferPuck医学博士指出。

“让试验中的患者获得完全的T细胞免疫力非常出色。B细胞恢复需要更长的时间，但到目前为止，与常规骨髓移植相比，患者似乎也有更好的B细胞重建机会，”Puck说。“成功地使用较少的化疗也是一个巨大的胜利，最大限度地减少了全剂量白消安对小婴儿的有害副作用。”

Cowan补充说，更好的B细胞免疫力可能有助于避免接受标准骨髓移植的​​ART-SCID患者在儿童后期经常发生的慢性肺病等问题。

参与试验的儿童目前年龄在18个月至4.5岁之间;九人出生在美国，并在新生儿筛查后被诊断为SCID;一个出生在加拿大，五个月大时被诊断出患有临床疾病。4名患者是纳瓦霍/阿帕奇美洲原住民血统，其中ART-SCID突变更为常见。中位随访时间为31.2个月。在研究发表时，已有6名患者接受了至少24个月的随访。

“我们现在正在这种非常罕见的疾病中开创基因疗法，但我们正在使用可以输出到其他情况并且可以帮助全世界许多其他条件的技术，”Puck宣称。“每一项新的创新都一次发生在一个病人身上。”

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