研究发现癌症致癌基因的激活取决于调节序列的距离

癌症可能由基因突变引起，但特定类型的影响(例如破坏和重新连接DNA的结构变异)可能差异很大。由索尔克研究所的一个团队领导的研究人员现在已经将注意力集中在激活致癌基因的特定机制上，致癌基因是一种改变的基因，可以导致正常细胞变成癌细胞。该团队的新研究表明，这些突变的活性取决于特定基因与调节该基因的序列之间的距离，以及所涉及的调节序列的活性水平。这些发现可以帮助科学家预测和解释癌症基因组中发现的哪些基因突变导致了这种疾病。

“如果我们能够更好地了解一个人患癌症的原因，以及导致癌症发生的特定基因突变，我们就可以更好地评估风险并寻求新的治疗方法，”索尔克医学博士兼基因助理教授、医学博士JesseDixon说。表达实验室。Dixon是该团队论文的高级作者，该论文发表在《自然》杂志上，题为“结构变异驱动癌症中的背景依赖性致癌基因激活”。

作者解释说，基因组的精确3D结构对于通过称为远端增强子的序列调节基因至关重要。“改变3D基因组组织的结构变异(SV)可能导致增强子-启动子重新布线和人类疾病，特别是在癌症的背景下。”最近，他们进一步指出，已经发现改变3D基因组结构的种系和体细胞突变会重新连接增强子-启动子通讯并改变人类疾病中的基因表达。这是一个称为“增强子劫持”的过程。

然而，大多数基因突变对癌症没有影响，导致癌基因激活的分子事件相对罕见。“......只有一小部分SV与基因表达改变有关，目前尚不清楚为什么某些SV会导致远端基因表达发生变化而其他SV不会，”该团队继续说道。“尽管我们越来越重视SV在导致增强子劫持中的作用，但最近的研究表明，事实上，很少有SV实际上会导致附近基因表达的变化。”正如他们指出的那样，“与许多‘非编码’体细胞突变一样，评估任何特定事件的功能后果都具有挑战性。”

Dixon的实验室研究基因组如何在3D空间中组织，并试图找出可能区分这些事件发生的地点和时间以及对癌症的影响的因素。“基因就像一盏灯，调节它的东西就像电灯开关，”狄克逊说。“我们看到，由于癌症基因组的结构变异，有很多开关可能会‘开启’特定基因。”

对于他们报告的对癌细胞系和患者样本的研究，该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑通过切割基因组某些位置的DNA来引入基因突变。“……我们结合了基因组分析和基因组工程来确定癌症中3D基因组结构反复发生变化的位点，并确定特定重排对癌基因激活的影响，”研究人员指出。

他们发现一些产生的变异对附近基因的表达有重大影响，并最终可能导致癌症。然而，大多数基本上没有影响。当一些基因被带入具有新调控序列的环境中时，它们似乎会失控，而其他基因则完全没有受到影响。引入的序列类型似乎对细胞是否癌变具有巨大影响。

“通过使用CRISPR-Cas9基因组工程来生成从头SV，我们表明可以通过使用考虑伙伴区域染色质接触和增强子活性的“接触活性”[ABC]模型来预测癌基因活性，”他们指出。“在我们的ABC模型中，一个基因的表达与其接触的增强子的总和有关，这些增强子由这些接触的强度加权……重要的是，只有一部分基因的表达对这些工程重排敏感，我们观察到基因组中只有少数基因显示出对其局部增强子景观变化有反应的证据。”

该团队指出，结果表明基因可能通过远程染色质接触“采样”远端增强子，并将这些相互作用整合到最终基因表达水平中。然而，他们指出，这些ABC模型只能预测基因组中特定的基因子集，这表明不同类别的基因通过远端调控元件参与不同的调控模式。

“我们的下一步是测试基因组中是否还有其他因素有助于癌基因的激活，”索尔克博士后研究员、该论文的共同第一作者ZhichaoXu博士说。“我们也对我们正在开发的一种新的CRISPR基因组编辑技术感到兴奋，该技术可以使此类基因组工程的工作更加高效。”在他们的论文中，作者得出结论，“这些实验表明，致癌基因激活的可能性与伙伴区域的‘增强子负荷’和3D基因组构象有关，并且可以通过使用整合这些特征的模型来预测，

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