通过减少肠道氧气解决GIGVHD与微生物群失调的关系

众所周知，免疫介导的肠道疾病(例如移植物抗宿主病(GVHD)或炎症性肠病(IBD))的严重程度与肠道微生物组的改变有关，但导致微生物群落发生这种破坏的原因仍然存在一个谜。贝勒医学院、密歇根大学和GVHD动物模型合作机构的研究人员现已发现，肠道微生物组的改变与免疫介导的肠道损伤后肠道氧含量的增加有关。该研究还表明，通过药理学降低肠道氧气水平可以缓解微生物失衡并降低肠道疾病的严重程度。

“有很多数据表明微生物在许多疾病中发生了变化，但我们不明白这是如何发生的，”主要作者PavanReddy博士说，他是贝勒大学DanL.Duncan综合癌症中心的教授兼主任，他当时在密歇根大学在开发这个项目期间。“这项研究是第一个为肠道微生物组失衡加剧GVHD和可能的其他炎症性肠道疾病提供解释和潜在解决方案的研究之一。”Reddy和他的同事在一篇题为“环境氧水平调节同种异体干细胞移植后肠道生态失调和GVHD严重程度”的论文中报告了他们在Immunity上的研究，他们在论文中总结道，“......以环境肠道氧气水平为目标可能代表一种新型的非免疫抑制策略，以减轻T细胞驱动的肠道疾病。”

作者评论说，肠道微生物组的组成直接影响人类健康和疾病。“......一个健康的肠道居住着一个多样化的群落，这些群落主要是专性厌氧菌(eubiosis)，这些群落受宿主遗传、饮食和免疫力的影响。”该团队继续说道，这种多样化微生物群落的平衡破坏——生态失调——通常以微生物群落结构的转变为特征，并且与包括免疫介导的肠道疾病(如GVHD)在内的疾病有关。然而，他们指出，“虽然疾病严重程度与生态失调之间存在很强的相关性，但导致生态失调的机制尚不清楚。

胃肠道移植物抗宿主病(GIGVHD)是骨髓移植(异基因造血干细胞移植;allo-HSCT)的潜在危及生命的并发症。Reddy说：“正是这种并发症使我们无法使用这种已被证明可有效治疗许多血癌和遗传性血液病的疗法。”然而，正如作者所指出的，虽然肠道微生物多样性的减少以及专性厌氧菌相对于其他细菌的减少与GVHD死亡率增加有关，微生物组在GVHD中的作用以及支持生态失调发展的机制仍不清楚。目前尚不清楚生态失调是由严重GVHD引起还是后果，或者HSCT之前或之后的生态失调是否直接增加或负调节GVHD严重程度。“......生态失调是原因还是结果，是放大器还是缓和剂，其机制仍然难以捉摸，”该团队表示。“我们的想法是了解是什么让GVHD变得更糟，以便我们能够有效地控制它，”Reddy进一步评论道。

通过对GIGVHD小鼠模型的研究，Reddy及其同事发现，免疫细胞对肠道细胞造成的损伤会阻止这些细胞充分利用氧气来发挥其正常功能。“……移植前的生态失调本身并不是致病性的，而是HCT后的生态失调是同种异体HCT后同种异体供体T细胞引起的组织损伤引起的肠腔氧水平变化的结果，”他们指出。因此，所有未被肠道细胞利用的氧气都会渗入肠道，改变常驻微生物的环境。“……我们在多个特定的无特定病原体(SPF)、无菌和无菌胃肠道GVHD小鼠模型中表明，致病性T细胞引发的肠道损伤改变了胃肠道中的环境氧气水平并导致生态失调，”科学家们写了。

“我们肠道中的大多数‘有益微生物’都在缺氧环境中生长——氧气对它们有毒，”雷迪指出。“它们被称为厌氧(无氧)细菌。”当肠道中的氧气含量增加时，这些微生物往往会消失，而喜氧微生物往往会生长。氧气水平的增加为这些炎症性疾病背景下微生物组的变化提供了解释。”

研究结果表明，通过降低肠道中的氧气水平来恢复正常环境可以帮助重建微生物群落的平衡并导致GVHD的减弱。“事实上，我们发现降低肠道氧气水平实际上对动物模型中GVHD的进展产生了影响，”Reddy说。“我们发现一种常用的减少铁过载的药物，一种铁螯合剂，可以减轻微生物失衡并降低GVHD的严重程度。”

多年来，铁(Fe)螯合剂一直用于治疗铁过量导致组织损伤的病症，例如血色素沉着症。铁螯合剂是与铁结合、将其拉出并从体内清除的化合物。“我们发现铁螯合剂也可以起到吸氧的作用，”Reddy说。“在我们的动物模型中，铁螯合剂去除了肠道中的铁，促进了缺氧环境的恢复，为厌氧菌提供了繁殖的机会。重要的是，这降低了GVHD的严重程度。”该团队在他们的论文中解释说，“......针对过量的O2铁螯合促进生理性缺氧，减轻生态失调，减轻GVHD严重程度，因此表明用可用的口服药物螯合铁可能是临床上减轻GVHD严重程度的一种新策略。”

研究人员的下一步包括进行研究以确定铁螯合是否有助于控制接受骨髓移植的患者的GVHD严重程度。“……我们的数据提供了一种诱导生态失调的机制，并证明通过调节环境氧气来促进生态平衡可降低异基因HCT后肠道损伤的严重程度，”他们写道。“因此，针对环境肠道氧气水平可能代表一种新型的非免疫抑制策略，以减轻T细胞驱动的肠道疾病。”雷迪补充道。“这项研究还与更常见的炎症性肠病有关，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。”

铁螯合的另一个优点是它可以减少或避免使用通常用于控制GVHD的免疫抑制药物。抑制免疫系统可以控制GVHD，但也有利于感染，这可能会危及生命。“如果铁螯合有助于控制患者的病情，那将是一种治疗GVHD的新型非免疫抑制方法，而且副作用似乎很小，”Reddy说。

作者承认他们研究的局限性以及进一步研究的必要性。尽管如此，他们得出结论，“因此，我们的数据为组织O2作为生态失调机制和Fe螯合作为改善非感染性免疫介导的肠道疾病的治疗靶点提供了新的作用。”

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