癌症对激酶抑制剂的耐药性与促进活性酶状态的看门人突变有关

纽约大学研究人员的一项研究结果解释了为什么癌症可以停止对激酶抑制剂药物的反应，甚至可能恢复得更强。通过利用一系列分析和计算技术，该团队展示了成纤维细胞生长因子受体(FGFR)酪氨酸激酶中不同的看门人突变如何影响酶的非活性状态，通过削弱疏水脊柱使其不稳定，并允许激酶转移到活动形式。他们认为，这些发现可以告知肿瘤学家可以将哪些药物用作一线治疗。

超过70种FDA批准的抗癌药物是激酶抑制剂，它们通过阻断激酶(将磷酸基团添加到细胞分子中的酶)并阻止癌细胞信号传导和生长所必需的化学活性来发挥作用。“受体酪氨酸激酶(RTK)的细胞内和细胞间信号传导在细胞生长、分化、代谢、细胞凋亡和衰老的调节中起着重要作用，”作者解释道。“那么毫不奇怪，由扩增、突变或它们的错误表达引起的异常RTK信号与广泛的人类发育、代谢和免疫疾病以及癌症有关。”虽然激酶抑制剂对癌症非常有效，但从长远来看，

当癌症不再对激酶抑制剂产生反应时，耐药性的一个主要原因是基因突变的出现，尤其是激酶中称为“看门人”残基的区域中的突变。看门人深深嵌入激酶中，允许或阻止进入更深的疏水(或防水)口袋。“成功治疗癌症的一个主要障碍是在激酶铰链区内的残基出现耐药突变，这为肿瘤生长提供了适应性优势并阻碍了长期缓解，”研究人员继续说道。

因为激酶抑制剂通过与这个疏水口袋结合而起作用，所以看门人残基的突变会阻止药物进入，从而降低其功效。但据纽约大学的研究人员称，看门人突变还做了其他事情，这些事情可能更为重要：它们使激酶更加活跃。“关于看门人突变的一个未被充分认识的事实是，它们会提高受影响的RTK的激酶活性，”科学家们说。纽约大学化学系的博士生、该研究的第一作者AlidaBesch补充说：“当激酶转变为活性状态时，它会导致细胞分裂等过程，这是癌症的标志。这种增加的活动就是为什么我们假设癌症会更加强烈地复发，但守门人突变究竟如何增加激酶活性尚不清楚。”正如团队进一步评论的那样，

对于他们新报告的研究，研究人员专注于成纤维细胞生长因子受体(FGFR)，这是一个激酶家族，经常在不同的癌症中发生突变，包括肺癌和血癌。治疗与FGFR相关的癌症可能涉及使用与疏水口袋结合的受体酪氨酸激酶抑制剂来阻断受体，这可能有效地治疗癌症，但也会产生耐药性守门人突变。

研究人员使用多管齐下的方法，包括激酶活性测定和核磁共振或核磁共振波谱，以及计算机模拟，研究了具有两个不同看门人突变的FGFR激酶，以确定看门人突变如何使激酶更加活跃。

激酶需要从非活性状态转变为活性状态才能发挥作用，之前的研究表明，看门人突变通过加强和稳定疏水脊柱来影响激酶的活性状态，疏水脊柱是连接激酶不同区域的四个残基网络。但实验和模拟揭示了一个不同的故事。研究人员发现，FGFR激酶的看门人突变反而会影响激酶的非活性状态，通过削弱疏水脊柱使其不稳定，从而使激酶转变为活性形式。“我们发现这些突变通过削弱疏水脊柱和调节保守的DFG基序的构象来破坏激酶的自抑制构象，

“这种区别——看门人突变会影响激酶的非活性状态并使其不稳定——很重要，因为我们通常希望受体酪氨酸激酶保持在非活性状态。切换到活跃状态通常是由激素等外部信号决定的，而不是激酶本身，”纽约大学和西蒙斯计算物理化学中心的化学教授、该研究的共同资深作者张英凯博士解释说。“但是，如果看门人突变破坏了激酶的稳定性并将其转变为活性形式，这就可以解释为什么某些癌症会变得更强壮。”

这些发现可能会对其他酪氨酸激酶发生突变的癌症产生影响，并可能为临床医生如何选择使用哪种一线癌症治疗提供信息，以及混合药物是否可以更有效地预防复发。“……为FGFR激酶发现的机制可能适用于其他酪氨酸激酶的看门人突变，以破坏自身抑制机制，从而增强磷酸化活性并增加具有此类突变的患者的临床严重程度，”研究人员总结道。

“他们还在考虑如何将这些发现用于开发新型癌症疗法。他们正在探索的一种途径是在激酶中寻找药物结合疏水口袋以外的位置，不仅考虑到看门人突变的可能性，而且这些口袋在大约500种不同类型的人类激酶中看起来非常相似，这限制了药物可以精确靶向某些激酶的机会。“市场上没有一种激酶药物只能针对一种类型的激酶，尽管这是目标，”Traaseth说。“让药物与激酶的不同位点结合，这些位点比疏水口袋更加多样化，是应对这一挑战的一种方法。”

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