研究发现大脑星形胶质细胞和神经元在强迫症中协同工作

对小鼠模型的研究表明，星形胶质细胞是一种通常被称为大脑支持系统的细胞，可能在强迫症(OCD)相关行为中发挥重要作用。加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)的科学家通过研究小鼠大脑纹状体中神经元和星形胶质细胞表达的蛋白质，发现神经元中一种名为SAPAP3的蛋白质——与强迫症和重复行为有关——也在恒星中被发现形星形胶质细胞。关于强迫症(一种尚未完全了解的疾病)背后的大脑机制的新线索令研究人员感到惊讶。他们最初试图研究神经元如何与星形胶质细胞相互作用，而星形胶质细胞已知可为神经元提供支持和保护。

这一新发现可能指向针对星形胶质细胞和神经元的新治疗策略，用于强迫症和其他潜在的脑部疾病。“我们的研究揭示了一种新的细胞机制，它不仅涉及神经元——这是我们已经知道的——而且还涉及星形胶质细胞，它们协同工作，”大卫格芬医学院生理学和神经生物学教授BaljitKhakh博士说。加州大学洛杉矶分校。“现在我们可以扩大我们在这一领域的研究，以涵盖更多的机制和细胞。”Khakh是该团队工作的通讯作者，该工作发表在《自然》杂志上，题为“星形胶质细胞-神经元亚蛋白质组和强迫症机制”。

强迫症是一种慢性焦虑症，其特征是重复的思想和行为，估计一生中影响2-3%的美国人口，尽管由于报告不足和诊断不足，其患病率可能更高。“强迫症的特点是强迫性侵入性思维、表现为重复行为和焦虑的强迫行为，”作者指出。心理治疗、抗抑郁药物或两者通常是针对强迫症的处方药，但现有治疗对相当大一部分患者无效。然而，研究人员继续说，这种疾病“未被完全理解，也未得到很好的治疗”。

这组作者继续说，星形胶质细胞是大脑的重要组成部分，并且与神经元一样，它们在不同的大脑区域显示出不同的形态和特性。尽管星形胶质细胞和神经元都与包括精神疾病在内的脑部疾病有关，但“关于星形胶质细胞和神经元分子机制的共享或分离以及它们在与小鼠特定精神疾病或表型相关的大脑区域内的各自贡献知之甚少，”他们写道。

被称为纹状体的大脑部分参与决策制定和运动控制，被认为在强迫症中发挥关键作用。“传统上被认为是一种神经元疾病，强迫症涉及纹状体回路故障，但这种疾病的分子和细胞基础仍不清楚，”该团队继续说道。加州大学洛杉矶分校的研究人员在试图检查星形胶质细胞和神经元之间的相互作用时，研究的正是大脑的这个区域。

Khakh是近年来广泛研究星形胶质细胞的研究人员之一，这要归功于技术进步使得研究这些复杂细胞变得更加可行。科学家们仍在努力了解这些细胞在精神疾病和神经退行性疾病中可能发挥的明显作用。

来自纹状体的星形胶质细胞[JoselynSoto]

虽然之前的研究比较了神经元和星形胶质细胞之间的基因表达，但新报告的研究分析了蛋白质表达，为两种细胞类型之间明显的相互作用提供了新的见解。“在生理学和疾病的背景下，大多数研究使用神经病理学方法、生理学、细胞标记物或RNA表达分析来比较星形胶质细胞和神经元，”该团队解释说。然而，他们指出，虽然此类RNA研究“非常宝贵”，但RNA表达水平与蛋白质水平之间的关系非常复杂，因此“确定神经元和星形胶质细胞的特定蛋白质机制至关重要。”

研究合著者、加州大学洛杉矶分校医学院神经科学博士生JoselynSoto补充说：“我们真的必须研究蛋白质，因为它们非常复杂和多样。根据哪个细胞表达哪种蛋白质，我们可以预测该细胞的功能。”

对于他们报告的工作，研究人员使用多种方法来分离和可视化纹状体内神经元和星形胶质细胞以及星形胶质细胞不同亚细胞区室中的蛋白质。“我们评估了星形胶质细胞和神经元的细胞溶质和质膜隔室，以发现这些细胞在其信号机制中的蛋白质水平上有何不同。我们还评估了星形胶质细胞的亚细胞区室，包括端足和精细突起，以揭示它们的亚蛋白质组以及星形胶质细胞基本信号和稳态功能的分子基础。”

当研究小组比较在神经元和星形胶质细胞中发现的蛋白质时，他们意外地发现这两种细胞类型都含有与强迫症相关的蛋白质SAPAP3。“值得注意的是，SAPAP3(由Dlgap3编码)与强迫症(OCD)和重复行为有关，在纹状体星形胶质细胞中检测到高水平，并在特定星形胶质细胞亚区室中富集，它调节肌动蛋白细胞骨架组织，”他们评论道.

然后，他们的科学家在SAPAP3基因被删除的强迫症小鼠模型(SAPAP3基因敲除(KO)小鼠)中进行了研究。这些动物表现出类似强迫症的焦虑症状和重复的自我梳理。“SAPAP3KO小鼠是相关模型，因为SAPAP3遗传变异与某些形式的人类强迫症有关，并且SAPAP3在人类和小鼠的纹状体中高度表达，”研究人员表示。他们开发了一种方法，可以将SAPAP3专门重新引入SAPAP3KO小鼠的星形胶质细胞或神经元。研究人员发现，当评估蛋白质对强迫症和焦虑症(强迫症的两个典型特征)的影响时，两种类型的细胞以不同的方式相互作用。

测试结果表明，在SAPAP3蛋白被传递回星形胶质细胞和神经元后，SAPAP3KO小鼠不再强迫自​​己梳理毛发，这表明这两种类型的细胞都可以成为旨在抑制强迫症的治疗的有效目标。然而，只有重新引入SAPAP3蛋白的神经元与小鼠焦虑减轻有关，这表明星形胶质细胞不是治疗强迫症焦虑症的良好目标。“我们的研究结果强调了SAPAP3KO小鼠中与OCD表型相关的星形胶质细胞和神经元机制的分子、细胞和行为相似性以及差异，”研究人员表示。

索托说，未来的研究将深入研究这些细胞之间的相互作用如何影响行为。“这两种都是主要的细胞类型——没有另一种细胞就无法工作……我们真的很想了解这个大脑区域内的这些多细胞相互作用是如何产生这些复杂行为的，包括强迫症和焦虑症。”

Khakh还指出，这项新研究的意外发现证明了探索基本生物学问题有助于形成关于疾病基础的新观念的价值。“这从一个基本问题开始：什么蛋白质构成了这个复杂的细胞?”他说。“一开始，我们无法预测它与强迫症的潜在相关性。”Khakh还承认，需要做更多的工作来了解星形胶质细胞是如何形成和维持的。

作者在他们的论文中总结道，“我们的蛋白质组学实验证明了SAPAP3，一种由星形胶质细胞和神经元共享并参与人类强迫症的蛋白质，如何通过独特的星形胶质细胞和神经元分子相互作用对强迫症相关的行为表型产生影响，而星形胶质细胞内的分子相互作用影响肌动蛋白细胞骨架……基于最近对抑郁症和退化的研究，我们的实验表明星形胶质细胞和神经元SAPAP3机制与小鼠的OCD表型相关。”

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