科学家创建了最大的合子后人类基因突变图谱

由俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的一个团队领导的研究人员创建了他们声称是健康人体组织中最大的合子后突变(PZM)图集。他们使用948名死后为美国国立卫生研究院的基因型组织表达(GTEx)项目捐献遗体的个体收集的54种组织和细胞类型生成了图谱。这份汇集了数百名捐助者的指南是有史以来最完整的指南，可以更好地诊断和治疗与“坏运气或坏习惯”相关的疾病。

新资源在组织数量和样本捐献者数量方面是最大的，可以帮助开辟治疗和诊断遗传疾病的新途径，并提供见解，提高我们对癌症遗传基础的理解和由细胞功能障碍引起的无数其他疾病，包括衰老。

“如果你在谈论基因变化是疾病的基础，那么现在有各种各样的技术可以让我们改变基因组，”OHSU医学院副教授DonConrad博士说，他指导俄勒冈国家灵长类动物研究中心的遗传学部门。“有可能改变我们由于运气不好或坏习惯而获得的那些突变，并将它们改回原来的样子。”

康拉德是该团队在《科学》杂志上发表的论文的资深作者，该论文的标题是“人类生命周期中合子后突变的起源和功能影响”，作者在文中指出，“在这项工作中，我们提出了最全面的研究之一以及对正常个体PZM变异的各种调查，这应该证明是了解全身PZM的原因和后果的宝贵资源。”

“年龄的影响会破坏身体的所有组织，但与年龄相关的衰退的速度和后果因组织和人而异，”作者写道。“DNA损伤的积累被认为是与年龄有关的疾病的主要因素……”

每个人在受孕时都是一个单细胞，在第一个受精细胞的细胞核内携带着DNA蓝图。使用这些原始DNA指令，细胞分裂并复制成大量细胞，形成不同的组织，在体内执行独特的功能。在任何时候，普通人都由大约30万亿个细胞组成，在一生中，同一个人会产生千万亿个细胞。

随着时间的推移，单个细胞一次又一次地受损。在某些情况下，它们每天自我修复数千次。“每隔一段时间，细胞就会在DNA修复过程中出错，或者遗漏一个错误——这种变化会继续传播，”康拉德说。“我们的工作为我们提供了一个窗口，让我们了解这些变化在不同器官和组织中以及在我们生命的不同时期发生的程度。”这种情况被称为体细胞嵌合体，是细胞从原始DNA蓝图发生突变的结果。

作者解释说，受精后人类基因组中立即开始出现合子后突变。正是这种DNA损伤的积累被认为是与年龄有关的疾病的主要原因。“……对正常组织[例如，血液、大脑和皮肤]和全身PZM的调查发现PZM普遍存在于基因组和个体中，”他们写道。然而，他们继续说：“……PZMs如何以及何时影响发育和终生健康仍不清楚……除了癌症，很少有已知PZMs具有因果作用的情况。”

到目前为止，调查发生的突变的基因研究通常是在皮肤黑色素瘤和肺部肿瘤等癌组织的活检中，或在血液等容易接近的组织中进行的。相反，新地图集开辟了一个研究领域，研究一生中发生的突变。

为了生成新的图谱，研究人员开发了一种计算方法，使用大量RNA测序来表征全身大量组织样本目录中的突变。“……我们开发了一套称为Lachesis的方法，用于从大量RNA测序(RNA-seq)数据中识别单核苷酸PZM，并预测突变在发育和衰老过程中何时发生……我们在GTEx项目的最终主要版本上运行了该算法-收集来自54种不同组织和细胞类型的948名供体的17,382个样本的RNA-seq数据-以生成正常组织中最全面的PZM数据库之一。”

他们能够通过将突变映射到“发育树”来追踪突变发生的点，在组织和许多人中对它们进行索引。“我们使用这个图谱和GTEx捐助者的丰富元数据来描述个体PZM负担变化的来源，并揭示PZM在正常发育和衰老过程中的空间、时间和功能变化。”

他们发现许多突变会随着人们年龄的增长而系统地出现，并且在某种程度上可以预见，尽管大约10%的突变似乎是个体固有的某些东西的结果，无论是基因还是环境。

虽然大多数可检测到的突变发生在生命后期，但许多发生在出生前。“通过PZM的系统发育重建，我们发现它们的类型和预测的功能影响在产前发育、跨组织和生殖细胞生命周期中有所不同，”该团队指出。添加了第一作者NicoleRockweiler博士，之前是OHSU康拉德实验室和圣路易斯华盛顿大学的成员，现在是麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的博士后助理，“从单细胞到儿童是一个了不起的过程。当你在我们生命中如此重要的部分添加发生的突变层时，我们可以在妊娠结束时表现得很好，这真是令人惊讶。”

在他们的论文中，作者得出结论，“在这项工作中，我们提出了对正常个体PZM变异最全面和多样化的调查之一，这应该证明是了解全身PZM的原因和后果的宝贵资源......他们进一步指出需要解释对身体和寿命的影响的方法，以充分了解遗传变异的后果。”

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