研究描述了调节记忆基因活性的机制

已知蛋白质PKMzeta与长期记忆形成有关。阿尔茨海默病等神经系统疾病，以及抑郁症和衰老，都与大脑中这种蛋白质水平降低有关。隶属于巴西和美国机构的研究人员现已发现一种机制，有助于解释这种联系，并可能为未来的医学创新铺平道路。他们的研究发表在BiochimicaetBiophysicaActa(BBA)—GeneRegulatoryMechanisms杂志上的文章中。

为了理解这一机制，研究人员使用了表观遗传学，这是一门研究环境刺激如何在不改变DNA序列的情况下激活或抑制基因表达的科学。研究人员经常使用的表观遗传技术是通过DNA甲基化进行基因沉默，其中将甲基添加到基因的特定部分以阻止其转录。例如，基因DNA序列的甲基化可能会关闭该基因，因此它不会产生蛋白质。

在这篇文章中，作者回忆说，在中枢神经系统中，蛋白质CREB1通常会与PKMzeta基因的一部分结合，从而表达同名蛋白质。然而，该研究表明，该基因片段的超甲基化导致蛋白质PKMzeta水平显着降低。

“我们的分析表明，DNA甲基化调节该基因的表达，它在多种病理学中发挥作用，”该文章的最后一位作者、巴西圣保罗大学化学研究所(IQ-USP)教授DeborahSchechtman说。.“我相信，当基础科学做得很好时，它会为药物开发和先进疗法提供重要信息。”

内部DNA

DimitriusPramio，该文章的第一作者和博士学位。IQ-USP生物化学候选人描述了研究中使用的材料，其中一些材料是通过与美国耶鲁大学和纽约州立大学上州医科大学的合作获得的。他说：“这些材料包括数据库、从患者身上分离或在实验室中修改过的人类细胞，以及动物细胞。”

使用干扰DNA甲基化的药物和基因编辑技术CRISPR，进行了几项测试，看看PKMzeta基因的甲基化是否会导致其产生的蛋白质水平下降。在这种情况下，对PKMzeta基因所做的改变阻止了蛋白质CREB1的正确结合。“结果PKMzeta蛋白的产量确实下降了，”Schechtman说。

结果证实，所讨论的基因需要CREB1来触发蛋白质PKMzeta的产生，而DNA甲基化解释了蛋白质水平的下降。

作者还分析了其他基因在中枢神经系统中的作用，以了解它们是否受到阻止CREB1结合的DNA高甲基化过程的抑制。“我们想知道这个过程是否在全球范围内发生，”Schechtman说。

如果除PKMzeta之外的其他基因的表达受到这种DNA甲基化模式的影响，它一定与可能与病理相关的大脑改变特别相关，并且作者表明该机制并不局限于蛋白质PKMzeta。

下一步

这项研究提出了几种前进的方法。一种是分析受这种抑制CREB1结合的DNA甲基化过程影响的其他基因，目的是了解它们在生物体中的作用，以及它们与疾病的可能关联。

另一种可能性是尝试了解蛋白质PKMzeta在中枢神经系统中的实际作用。“我们知道它与记忆有关，但它具体是如何工作的?这是一个相关的问题，”Schechtman说。

对于Pramio，在更精确的模型中测试该机制也很重要。例如，可以分析特定的大脑区域，以及阿尔茨海默氏症和抑郁症等疾病的动物模型。“其他研究表明，在抑郁症动物模型中使用某些抗抑郁药可以恢复PKMzeta基因的表达，但他们没有研究DNA甲基化，”他说。

也可以检查其他条件。例如，Schechtman正在研究慢性疼痛，由于PKMzeta基因参与了神经元的突触重塑，因此有可能参与此类疾病。“这项研究提出了许多问题和假设，”她说。

根据Pramio的说法，这些研究领域的进展可能会在未来促进新疗法的开发，鉴于这些疾病给医生带来的挑战，这对抑郁症和阿尔茨海默氏症尤为重要。

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