贝多芬的基因组为作曲家的健康和家族史提供了线索

路德维希·范·贝多芬(LudwigvanBeethoven)的基因组首次由一个国际科学家团队使用这位著名作曲家的五缕基因匹配的头发进行了测序。

这项研究由剑桥大学、圣何塞贝多芬中心和美国贝多芬协会、鲁汶大学、FamilyTreeDNA、波恩大学医院和波恩大学、波恩贝多芬故居和马克斯普朗克进化人类学研究所领导，揭示了有关作曲家健康的重要信息，并提出了有关他最近的血统和死因的新问题。

1802年，贝多芬请他的医生描述他的病情，并公开这一记录。从那以后，这位伟人的健康状况和死因一直在争论不休，但没有基因研究的帮助。

发表在《当代生物学》(CurrentBiology)上的研究表明，来自五缕头发的DNA——全部来自贝多芬生命的最后七年——来自一个与这位作曲家有记载的祖先相匹配的个体。通过将遗传数据与仔细检查的起源历史相结合，研究人员得出结论，这五把锁“几乎可以肯定是真的”。

该研究的主要目的是阐明贝多芬的健康问题，其中著名的包括渐进性听力损失，从他20多岁开始，最终导致他在1818年成为功能性耳聋。该团队还调查了贝多芬慢性耳聋的可能遗传原因胃肠道不适和严重的肝病最终导致他于1827年去世。

从他在波恩的岁月开始，这位作曲家就患有“可怜的”肠胃病，这种病在维也纳继续存在并恶化。1821年夏天，贝多芬患上了至少两次黄疸病中的第一次，这是肝病的一种症状。长期以来，肝硬化一直被认为是他56岁时最可能的死因。

贝多芬健康的遗传线索

科学家团队无法找到贝多芬耳聋或肠胃问题的确切原因。然而，他们确实发现了许多肝病的重要遗传风险因素。他们还发现了作曲家最终患病前几个月感染乙型肝炎病毒的证据。

剑桥大学的主要作者特里斯坦·贝格说：“我们可以从贝多芬生命最后十年使用的‘谈话书’中推测，他的饮酒量非常规律，尽管很难估计所消耗的体积。虽然他的大多数同时代人声称他的消费量按照19世纪初的维也纳标准是适度的，但这些来源之间并不完全一致，这仍然可能相当于今天已知对肝脏有害的酒精量。如果他的酒精摄入量在足够长的时间内足够重，与他的遗传风险因素的相互作用为他的肝硬化提供了一种可能的解释。”

研究小组还表明，贝多芬的乙型肝炎感染可能导致作曲家患上严重的肝病，酒精摄入和遗传风险加剧了这种疾病。然而，科学家警告说，目前无法确定这种感染的性质和时间——这将极大地影响它与贝多芬肝病的关系——并且同样警告说，他的真实饮酒程度仍然未知。

贝多芬的听力损失与多种潜在原因有关，其中包括具有不同程度遗传因素的疾病。对经鉴定的头发样本的调查并未揭示听力损失的简单遗传起源。波恩大学医院人类遗传学研究所的AxelSchmidt博士说，

“虽然无法确定贝多芬听力损失的明确遗传基础，但科学家们警告说，不能严格排除这种情况。解释个人基因组所必需的参考数据正在稳步改善。因此，贝多芬的基因组有可能未来会揭示他听力损失原因的线索。”

事实证明不可能找到贝多芬胃肠道不适的遗传解释，但研究人员认为，根据基因组数据，乳糜泻和乳糖不耐症的可能性极小。还发现贝多芬对肠易激综合症(IBS)的风险具有一定程度的遗传保护作用，这通常被怀疑是一个原因，因此不太可能解释这一点。

“我们不能确定是什么杀死了贝多芬，但我们现在至少可以确认存在显着的遗传风险和乙型肝炎病毒感染，”马克斯普朗克进化人类学研究所的约翰内斯克劳斯说。“我们还可以消除其他几个不太可能的遗传原因。”

“鉴于已知的病史，这很可能是这三个因素的某种组合，包括他的饮酒，协同作用，但未来的研究将必须阐明每个因素的参与程度，”特里斯坦贝格补充道。

研究发现，希勒锁并非来自贝多芬，而是一名女性，上面有前主人保罗希勒的题词。图片来源：IraF.圣何塞州立大学贝多芬研究卓越中心。威廉·梅雷迪思摄。

鉴定贝多芬的头发

该团队总共对从英国、欧洲大陆和美国的公共和私人收藏中获取的八个头发样本进行了鉴定测试。在这样做的过程中，研究人员发现至少有两把锁并非源自贝多芬，其中一把著名的锁曾被认为是15岁的音乐家费迪南德·希勒(FerdinandHiller)从这位最近去世的作曲家的头上剪下来的。

之前对“希勒锁”的分析支持贝多芬铅中毒的说法，这可能是他健康问题的一个因素，包括他的听力损失。威廉·梅雷迪思(WilliamMeredith)是参与对贝多芬遗体进行早期科学分析并与特里斯坦·贝格(TristanBegg)一起发起这项研究的团队成员，他说：“既然我们现在知道‘希勒锁’来自一位女性而非贝多芬，那么没有任何一位早期仅基于该锁定的分析适用于贝多芬。未来测试铅、鸦片剂和汞的研究必须基于经过验证的样本。”

经鉴定为真实且来自同一人的五个样本属于加利福尼亚州圣何塞的IraF.Brilliant贝多芬研究中心;一位私人收藏家，美国贝多芬协会成员凯文·布朗，以及波恩的贝多芬故居。

1826年4月，贝多芬亲手将其中一把锁(现在在布朗的收藏中)交给了钢琴家安东哈姆，告诉他“DassindmeineHaare!”(“那是我的头发!”)。贝多芬的整个基因组是从布朗的另一个样本“StumpffLock”中测序出来的，该样本成为保存最完好的样本。研究小组发现，从贝多芬的Stumpff头发中提取的DNA与生活在当今北莱茵-威斯特法伦州的人们之间存在最密切的联系，这与贝多芬已知的德国血统一致。

家族之谜

该团队分析了比利时在世亲属的基因，但未能在他们中找到匹配项。根据家谱研究，他们中的一些人与贝多芬在1500年代末和1600年代初有共同的父系祖先，但他们与真实头发样本中发现的Y染色体不匹配。研究小组得出结论，这可能是贝多芬直系父系中至少一次“双亲亲子关系事件”的结果——婚外关系所生的孩子。来自鲁汶大学的遗传系谱学家MaartenLarmuseau说，

“通过结合DNA数据和档案文件，我们能够观察到路德维希·范·贝多芬的法律系谱与生物学系谱之间的差异。”

该研究表明，这一事件发生在1572年亨德里克·范·贝多芬(HendrikvanBeethoven)在比利时坎彭豪特(Kampenhout)受孕与路德维希·范·贝多芬(LudwigvanBeethoven)七代后于1770年在德国波恩受孕之间的直系父系中。由于没有洗礼记录，早些时候有人质疑贝多芬父亲的父亲身份，但研究人员无法确定这一事件发生在哪一代人。

贝格说：“我们希望通过向研究人员公开贝多芬的基因组，并可能在最初的时间序列中添加更多经过验证的锁，有朝一日可以回答有关他的健康和家谱的遗留问题。”

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