新方法通过饿死它们的能源来根除致命的脑瘤

特拉维夫大学的一项开创性研究有效地根除胶质母细胞瘤，这是一种高度致命的脑癌。研究人员使用他们开发的一种方法实现了这一结果，该方法基于他们发现大脑中支持肿瘤生长和存活的两种关键机制：一种保护癌细胞免受免疫系统的影响，另一种提供肿瘤快速生长所需的能量。研究发现，这两种机制都由称为星形胶质细胞的脑细胞控制，在它们缺失的情况下，肿瘤细胞会死亡并被消除。

该研究由博士领导。学生RitaPerelroizen在Shmunis生物医学与癌症研究学院和Sagol神经科学学院的LiorMayo博士的监督下，与美国国立卫生研究院(NIH)的EytanRuppin教授合作。该论文发表在《大脑》杂志上，并以特别评论突出显示。

研究人员解释说：“胶质母细胞瘤是一种极具侵袭性和侵袭性的脑癌，目前尚无已知的有效治疗方法。肿瘤细胞对所有已知疗法具有高度抵抗力，遗憾的是，在过去50年中，患者的预期寿命并未显着增加“我们的研究结果为开发治疗胶质母细胞瘤和其他类型脑肿瘤的有效药物提供了有希望的基础。”

Mayo博士说：“在这里，我们从一个新的角度应对了胶质母细胞瘤的挑战。我们没有关注肿瘤，而是关注其支持性微环境，即肿瘤细胞周围的组织。具体来说，我们研究了星形胶质细胞——支持正常大脑功能的一大类脑细胞，大约在200年前发现并以其星状形状命名。在过去十年中，我们和其他人的研究揭示了其他星形胶质细胞功能，可以缓解或加重各种脑部疾病。在显微镜下“我们发现活化的星形胶质细胞包围了胶质母细胞瘤。基于这一观察，我们着手研究星形胶质细胞在胶质母细胞瘤生长中的作用。”

使用动物模型，他们可以消除肿瘤周围活跃的星形胶质细胞，研究人员发现，在星形胶质细胞存在的情况下，癌症会在4-5周内杀死所有患有胶质母细胞瘤的动物。应用一种独特的方法专门根除肿瘤附近的星形胶质细胞，他们观察到了一个显着的结果：癌症在几天内消失了，所有接受治疗的动物都存活了下来。此外，即使在停止治疗后，大多数动物都存活了下来。

Mayo博士说：“在没有星形胶质细胞的情况下，肿瘤很快消失了，而且在大多数情况下，没有复发——这表明星形胶质细胞对肿瘤的进展和生存至关重要。因此，我们研究了潜在的机制：星形胶质细胞如何从支持正常大脑活动的细胞转变为支持恶性肿瘤生长的细胞?”

为了回答这些问题，研究人员比较了从健康大脑和胶质母细胞瘤中分离出的星形胶质细胞的基因表达。

他们发现了两个主要差异——从而确定了星形胶质细胞在暴露于胶质母细胞瘤时所经历的变化。第一个变化是对胶质母细胞瘤的免疫反应。

“肿瘤块包括高达40%的免疫细胞——主要是从血液或大脑本身募集的巨噬细胞。此外，星形胶质细胞可以发送信号，将免疫细胞召唤到大脑中需要保护的地方。在这项研究中，我们发现星形胶质细胞在存在胶质母细胞瘤肿瘤的情况下继续发挥这一作用。然而，一旦被召唤的免疫细胞到达肿瘤，星形胶质细胞就会“说服”它们“改变立场”并支持肿瘤而不是攻击它。具体来说，我们发现星形胶质细胞改变了募集的免疫细胞直接和间接攻击肿瘤的能力，从而保护肿瘤并促进其生长，”梅奥博士说。

星形胶质细胞支持胶质母细胞瘤的第二个变化是通过调节它们对能量的获取——通过胆固醇的产生和转移到肿瘤细胞。Mayo博士：“恶性胶质母细胞瘤细胞迅速分裂，这一过程需要大量能量。由于能够获得被血脑屏障阻挡的血液中的能量来源，它们必须从大脑中产生的胆固醇中获取能量本身——即在星形胶质细胞的“胆固醇工厂”中，通常为神经元和其他脑细胞提供能量。我们发现肿瘤周围的星形胶质细胞会增加胆固醇的产生并将其提供给癌细胞.因此，我们假设，由于肿瘤依赖这种胆固醇作为其主要能量来源，消除这种供应将使肿瘤饿死。”

接下来，研究人员对肿瘤附近的星形胶质细胞进行了改造，以停止表达一种运输胆固醇的特定蛋白质(ABCA1)，从而阻止它们将胆固醇释放到肿瘤中。再一次，结果是戏剧性的：由于无法获得星形胶质细胞产生的胆固醇，肿瘤在短短几天内基本上“饿死”了。这些显着的结果是在动物模型和取自人类患者的胶质母细胞瘤样本中获得的，并且与研究人员的饥饿假设一致。

Mayo博士指出，“这项工作揭示了血脑屏障在治疗脑部疾病中的作用。这种屏障的正常目的是通过阻止物质从血液进入大脑来保护大脑。但是如果发生脑部疾病，这种屏障使向大脑输送药物变得困难，被认为是治疗的障碍。我们的研究结果表明，至少在胶质母细胞瘤的特定情况下，血脑屏障可能有益于未来的治疗，因为它产生了一个独特的脆弱性——肿瘤对大脑产生的胆固醇的依赖。我们认为这种弱点可以转化为独特的治疗机会。”

该项目还检查了数百名人类胶质母细胞瘤患者的数据库，并将其与上述结果相关联。研究人员解释说：“对于每位患者，我们检查了中和免疫反应或为肿瘤提供基于胆固醇的能量供应的基因的表达水平。我们发现这些已识别基因表达低的患者寿命更长，因此支持确定的基因和过程对胶质母细胞瘤患者的生存很重要的概念。”

Mayo博士总结道：“目前，可以在动物模型中使用消除肿瘤周围星形胶质细胞的工具，但在人类模型中却没有。现在的挑战是开发针对星形胶质细胞中促进肿瘤生长的特定过程的药物。或者，现有的药物可能被重新用于抑制本研究中确定的机制。我们认为，本研究提供的概念突破将加速对抗胶质母细胞瘤的成功。我们希望我们的研究结果将作为开发有效治疗这种致命疾病的基础脑癌和其他类型的脑肿瘤。”

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