东方时讯网科学家们已经为最常见的儿童癌症急性淋巴细胞白血病(ALL)中存在的基因突变制定了路线图。圣裘德儿童研究医院的研究首次提供了ALL所有亚型基因组学的全面视图。这项工作为医生和科学家了解疾病发展和改善治疗结果提供了基础指南。该研究今天发表在《自然遗传学》上。
“在这项研究中，我们能够全面定义在儿童ALL中发现的反复改变基因的数量和类型，”共同通讯作者、圣裘德病理学系MBBS的CharlesMullighan博士说。“由于研究的规模，我们可以识别出许多在白血病或癌症中根本没有报道过的新涉及的基因，并表明它们属于几种新的细胞途径。”
创建路线图以了解所有
由于圣裘德等机构的科学家和临床医生的工作，大多数患有ALL的儿童都能存活下来。然而，这些患者中有一小部分对治疗反应不佳。科学家们认为，这些患者癌症遗传学的差异可以预测治疗反应。例如，St.Jude团队发现，在通常被认为低风险的白血病中，单个特定的基因重排与复发风险显着增加有关。
如果研究人员了解遗传差异对癌症结果的影响，那么未来医生可以在开始治疗之前对患者的癌症进行测序。这将使医生能够根据个体患者的基因和对不同抗癌疗法的反应可能性为他们提供个性化的治疗。
但在将个性化疗法引入临床之前，科学家们需要绘制出不同疾病亚型中驱动白血病发展的不同突变。
“这项研究的结果清楚地定义了ALL的许多不同遗传亚型，”费城儿童医院的共同通讯作者StephenP.Hunger医学博士说。“这些遗传亚型中的一些以前是未知的，我们还确定了导致ALL发展的常见二级和三级突变。我们能够确定新的途径来靶向精准医学治疗，以潜在地提高治愈率并减少短期和长期-治疗的长期不良反应。”
这项研究是独一无二的，因为它包括了2,574名儿童ALL患者样本，这是迄今为止发表的最大的此类队列。作为比较，早期的研究通常研究了数百个或更少的样本。十多年来，St.Jude调查人员与儿童肿瘤学小组合作收集样本。
对样本进行全基因组、全外显子组或转录组测序的组合。研究人员比较了这些序列以发现突变模式。这些模式可以作为路线图来了解癌症如何发展以及它如何对治疗作出反应。
“这项研究证明了数据的力量，”共同通讯作者、圣裘德计算生物学系主任张京辉博士说。“如果你没有足够数量的患者样本，你就缺乏统计能力来发现低流行率的驱动因素。一旦我们有能力，我们就发现了一个参与ALL发展的新驱动子组。”
“新的驱动因素包括一种蛋白质修饰，这真的很令人兴奋，因为我们过去从未预料到这组蛋白质会参与白血病的发病，”她说。
一系列耐人寻味的结果
由St.Jude的共同第一作者SamBrady博士和KathrynRoberts博士领导的研究人员寻找新的驱动突变。平均而言，儿科癌症样本有四种突变导致ALL的发展。
总体而言，该小组确定了376个可能驱动癌症发展的显着突变基因。70个基因从未与ALL相关。一些意想不到的潜在驱动突变位于与细胞过程有关的基因中，例如泛素化、SUMOylation或非编码顺式调节区。
研究人员还发现ALL亚型中存在的突变存在差异，这可能会影响临床护理。例如，其中两个组涉及特定的遗传重排，这些重排因CEBPA/FLT3或NFATC4基因表达而异。这一观察结果可能具有临床意义，因为新的FLT3抑制剂正在临床试验中，这表明CEBPA/FLT3ALL亚型可能对此类疗法敏感，但其他亚组可能不敏感。
所有癌症的发展都始于染色体“大爆炸”
研究人员的工作揭示了许多ALL病例中的突变事件序列，对治疗具有潜在意义。在超二倍体B细胞ALL(B-ALL)中，癌细胞的染色体比正常细胞至少多5条(人类为46条)。一个长期存在的问题是染色体获得和其他突变在超二倍体ALL发展中的相对时间。了解这一过程将为白血病如何发展提供重要的见解。
研究人员使用突变序列和染色体增益数据的计算模型追踪导致超二倍体ALL的事件顺序。这表明，在大多数超二倍体B-ALL病例中，染色体的增加似乎很早就发生了，而且是一次染色体“大爆炸”。然后，癌前细胞获得更多突变，部分原因是紫外线(UV)光诱导的DNA损伤。这一发现表明，紫外线损伤有助于ALL的发展，这是一个以前有争议的概念。