小鼠药物联合疗法阻断耐药性阻止肿瘤生长

根据美国圣路易斯华盛顿大学医学院、法国格勒诺布尔阿尔卑斯大学和位于休斯顿的德克萨斯大学MD安德森癌症中心。其中一种药物环磷酰胺是一种过时的化疗药物，曾经用于治疗小细胞肺癌。它在1980年代被铂类药物取代。这两种药物起初都有效，但几个月后随着癌症产生抗药性而动摇。铂类药物之所以成为治疗标准，主要是因为它们引起的副作用较小，但它们并没有显着改善预后。今天，典型的患者在确诊后存活不到一年半。

然而，在这项研究中，研究人员表明，小细胞肺癌细胞通过激活特定的修复过程来抵抗环磷酰胺，并证明将扳手投入修复过程会使药物更加有效，至少在小鼠中是这样。这些发现可在CancerDiscovery在线获得，为一种最难治疗的癌症形式提供更好的治疗方法。

“小细胞肺癌有一种治疗选择——铂类化疗——这可能会增加两到六个月的生命，”共同资深作者、病理学和免疫学副教授NimaMosammaparast说。华盛顿大学医学博士，巴恩斯犹太医院斯特曼癌症中心和华盛顿大学医学院的研究员。“问题是这些肿瘤最初对治疗有反应，但随后它们又回来了。这已经30年没有改变了。这些肿瘤对几乎所有东西都有很大的抵抗力。所以这项研究表明，我们实际上可以结合一种新的以旧药为目标，以降低耐药性，并有可能使治疗效果更好，并为这些患者提供更好的机会。”

这项研究偶然地走到了一起。共同资深作者，格勒诺布尔阿尔卑斯大学教授NicolasReynoird博士研究了细胞内的内部信号传导以及这种信号传导的失调如何导致癌症进展和耐药性。几年前，他的团队发现一种名为RNF113A的蛋白质可能在小细胞肺癌中发挥作用，但研究人员无法确定该蛋白质的作用。与此同时，Mosammaparast正在研究细胞如何修复受损的DNA。2017年，他在《自然》杂志上发表了一篇论文，描述了癌细胞如何修复一种被称为烷基化损伤的DNA损伤，由环磷酰胺引起的那种。该论文指出，RNF113A在这个过程中发挥了作用。Reynoird基本上冷称为Mosammaparast，两人与共同资深作者、MDAnderson实验放射肿瘤学副教授、Reynoird的长期合作者PawelK.Mazur博士合作研究有多小细胞肺癌细胞抵抗烷基化损伤，以及是否有可能通过干扰这种抵抗来放大环磷酰胺等烷基化化疗药物的作用。

研究小组发现，RNF113A受一种名为SMYD3的蛋白质调节，该蛋白质在小细胞肺癌和其他一些癌症中高度表达。高水平的SMYD3与更具侵袭性的疾病、对烷基化化疗的抗性增加和预后较差有关。健康的肺组织中的SMYD3非常少，这导致研究人员认为，将其击倒可能会针对癌细胞，同时保留健康的细胞。

于是他们试了一下。研究人员通过将两个患有小细胞肺癌的人的癌细胞移植到不同的小鼠组上，创建了人类疾病的小鼠模型。一组细胞来自尚未接受治疗的患者，因此这些细胞没有机会产生耐药性。另一个来自一名接受过标准铂类治疗并对其产生抗药性的患者。

所有的老鼠都长出了肿瘤。当肿瘤足够大时，研究人员用SMYD3抑制剂、环磷酰胺或两者或非活性溶液对小鼠进行治疗。单独抑制SMYD3会适度减缓肿瘤的生长。环磷酰胺最初阻止了两名患者肿瘤的生长，但大约两周后肿瘤又开始生长，表明它们已经产生了耐药性。然而，这两种药物的组合阻止了肿瘤的发展。在实验期间，它们没有重新开始生长。

“我们正在与其他一些团体讨论尽快开始1期临床试验，”Mosammaparast说。“我们将面临的挑战之一是说服医生重新使用旧药。但这种策略的好处是它可能适用于当前疗法失败的地方。这种疗法对治疗肿瘤的患者同样有效。已经在铂类治疗中复发，就像对未经治疗的患者一样。患有小细胞肺癌的人迫切需要更好的治疗方法，我对这里的可能性感到非常兴奋。”

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