癌症药物改善大型动物的器官和干细胞移植

哈佛医学院(HMS)和麻省总医院(MGH)的研究人员表明，获批的白血病药物维奈托克可帮助大型动物接受移植的干细胞和器官，如肾脏。由医学博士HajimeSasaki和医学博士TakayukiHirose领导的研究小组证明，选择性抑制B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)可促进造血干细胞(HSC)移植和肾同种异体移植的耐受性一个非人灵长类动物模型，尽管只使用了之前所需全身照射剂量的一半。因此，选择性抑制Bcl-2是一种改善干细胞移植和减轻预处理方案毒性作用的新策略，这是在临床环境中广泛使用干细胞移植的主要障碍。

“这种方法(Bcl-2的短暂抑制)使骨髓移植更容易，”资深作者TatsuoKawai医学博士告诉GEN。“患者不需要入院进行骨髓移植，这可能会扩大骨髓移植在许多良性疾病中的应用，例如诱导对移植器官的耐受性。”

HSC移植(HSCT)已成为血液和骨髓的癌症和非癌症疾病(如自身免疫性疾病、遗传疾病)和使身体接受移植的标准治疗方法。然而，HSCT更广泛的临床应用受到与该方法相关的非选择性调节疗法的限制。

为了使HSCT发挥作用，接受者必须经历一个严酷的调节过程，包括全身照射或化疗药物，如环磷酰胺、白消安或氟达拉滨。这些治疗通常会产生严重的副作用，例如血液中红细胞和白细胞和血小板的数量低于正常水平(全血细胞减少症)、感染、不育甚至死亡。

瞬时HSC嵌合体诱导导致人类长期无免疫抑制的肾同种异体移植物存活，但全血细胞减少症和HSCT预处理方案的其他副作用使这种方法无法更频繁地使用。因此，开发一种没有骨髓抑制并发症的更安全的预处理方案至关重要。

2013年，PietroE.Cippà和ThomasFehr(他们都是科学转化医学文章的作者)在苏黎世大学进行的研究表明，阻断B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)可促进小鼠的混合嵌合现象，而无需用于传统的骨髓抑制调理。然而，这项研究使用了一种非临床可用的Bcl-2抑制剂(Bcl-2i)，ABT-737，它不仅可以抑制Bcl-2，还可以抑制BclxL。

由于单独选择性抑制Bcl-2的维奈托克是唯一获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的Bcl-2i，因此来自HMS和MGH的研究团队评估了维奈托克对外周淋巴细胞和骨髓祖细胞的影响非人灵长类动物模型，并确定其在诱导混合嵌合体和肾同种异体移植耐受性方面的功效。研究文章表明，Bcl-2i在体外引起剂量依赖性细胞死亡，并在体内导致HSC和多能祖细胞(MPP)部分缺失。这种部分去除HSC和MPP导致造血嵌合现象大幅增加，这使得全身辐射量减半成为可能。然而，Bcl-2抑制本身并不足以完全根除TBI。

通过Bcl-2i促进混合嵌合导致无免疫抑制的肾同种异体移植物存活率提高。在接受全身照射但没有Bcl-2i的原始方案的组中，八只动物中有一只经历了急性排斥反应，八只动物中的三只发生了慢性排斥反应，将长期、无排斥反应的同种异体移植物存活率降低到50%。当全身照射剂量减半时，5名接受者中有4名因急性排斥反应而失去了同种异体移植肾。通过将Bcl-2i添加到方案中，同种异体移植物无排斥反应的存活率更高，淋巴嵌合度更高，已被发现与同种异体移植物耐受性相关。

这种方法不仅消除了更广泛应用我们的方法来诱导同种异体移植肾耐受性的主要障碍，而且还推进了可与HSCT结合使用以治疗多种疾病的毒性较小的预处理方案的设计。

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