绿谷制药甘露特钠胶囊——21世纪阿尔茨海默病新药研发的创新

阿尔茨海默病是一种发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。到了2050年，这个数字预计将达到1.52亿。其中，有约60-70%为阿尔茨海默病患者。然而，阿尔茨海默病临床治疗药物研发却无法满足日渐增多的患者人群。

事实上，多年来，全球药企投入了巨大的经费进行阿尔茨海默病药物的研发，然而大部分以失败告终。2013年，辉瑞放弃了抗体bapineuzumab的研发;2016年底，礼来的solanezumab在第三阶段试验中未能超过安慰剂的疗效;2017年初，默克承认BACE抑制剂verubecestat“几乎没有发挥作用”，遂取消二次尝试;强生公司针对BACE抑制剂atabecestat的试验也于2018年5月被搁置……

值得注意的是，2019年3月，渤健(Biogen)和卫材曾因为临床效果不理想，宣布终止阿尔茨海默病新药阿杜卡奴抗体(aducanumab)的3期临床试验，这直接导致了渤健股价暴跌26%，市值损失超过150亿元。而在今年11月7日，aducanumab再遇重挫——国食品和药品监督管理局(FDA)针对aducanumab召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会(ad com)会议上，委员会专家几乎全面否定了该药。

阿尔茨海默病治疗药物被认为是人类疾病研究史上最难攻克的领域之一，它的一大难点就在于，从那些迷雾一般的病理特征当中，寻找发病机制，特别是孰为因孰为果。进入21世纪以来，全球各大公司的研发管线几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行开发，但由于失败案例实在太多，尤其是BACE和Aβ这两个靶点上的高失败率，使得从学术到药物临床实验对“β-淀粉样蛋白假说”不断提出质疑。

令人欣喜的是，21世纪阿尔茨海默病新药的研发，除了失败，还有创新。随着针对单一机制开展的药物研发纷纷失败，多种机制、多种病因、多种模式齐头并进的研发思路，正在发出更多的声音，甚至逐渐形成一股趋势。比如，微生物组对大脑的影响越来越受到关注，针对中枢神经系统疾病，研究人员的目光已逐步转向肠道微生物或者肠道免疫特征与中枢神经系统之间联系的研究。

2019年底上市的甘露特钠胶囊(九期一®)是绿谷制药参与研发的首款由原创、并拥有完全自主知识产权的阿尔茨海默病治疗新药，这也是国际首款阿尔茨海默病脑肠轴机制药物。研究表明，甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

据最新消息，甘露特钠胶囊已经正式启动国际多中心3期临床试验的患者入组工作，第一例患者筛选目前已顺利完成，这意味着该药物已正式踏上国际化之路，全球阿尔茨海默病患者将有望用上来自的原研新药。

甘露特钠胶囊国际多中心Ⅲ期临床试验、Clarity临床研究中心主要研究者(PI)卡尔·哈夫纳(Karl Hafner)表示：“针对阿尔茨海默病的研究一直以来主要都针对Aβ和Tau蛋白，却进展有限，自从帕金森病相关研究证明与肠道菌群高度关联后，越来越多人开始探索肠道菌群与阿尔茨海默病之间的联系。自从甘露特钠胶囊在获批上市取得成功，我对这款药抱有很高希望，是时候换一种角度来看待了。”

阿尔茨海默病是一种发生于老年和老年前期，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。国际阿尔茨海默病协会(ADI)发布的《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有一位痴呆症患者产生。全球目前至少有5000万的痴呆患者。到了2050年，这个数字预计将达到1.52亿。其中，有约60-70%为阿尔茨海默病患者。然而，阿尔茨海默病临床治疗药物研发却无法满足日渐增多的患者人群。

事实上，多年来，全球药企投入了巨大的经费进行阿尔茨海默病药物的研发，然而大部分以失败告终。2013年，辉瑞放弃了抗体bapineuzumab的研发;2016年底，礼来的solanezumab在第三阶段试验中未能超过安慰剂的疗效;2017年初，默克承认BACE抑制剂verubecestat“几乎没有发挥作用”，遂取消二次尝试;强生公司针对BACE抑制剂atabecestat的试验也于2018年5月被搁置……

值得注意的是，2019年3月，渤健(Biogen)和卫材曾因为临床效果不理想，宣布终止阿尔茨海默病新药阿杜卡奴抗体(aducanumab)的3期临床试验，这直接导致了渤健股价暴跌26%，市值损失超过150亿元。而在今年11月7日，aducanumab再遇重挫——国食品和药品监督管理局(FDA)针对aducanumab召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会(ad com)会议上，委员会专家几乎全面否定了该药。

阿尔茨海默病治疗药物被认为是人类疾病研究史上最难攻克的领域之一，它的一大难点就在于，从那些迷雾一般的病理特征当中，寻找发病机制，特别是孰为因孰为果。进入21世纪以来，全球各大公司的研发管线几乎都围绕“β-淀粉样蛋白假说”和“Tau蛋白假说”这两个理论基础进行开发，但由于失败案例实在太多，尤其是BACE和Aβ这两个靶点上的高失败率，使得从学术到药物临床实验对“β-淀粉样蛋白假说”不断提出质疑。

令人欣喜的是，21世纪阿尔茨海默病新药的研发，除了失败，还有创新。随着针对单一机制开展的药物研发纷纷失败，多种机制、多种病因、多种模式齐头并进的研发思路，正在发出更多的声音，甚至逐渐形成一股趋势。比如，微生物组对大脑的影响越来越受到关注，针对中枢神经系统疾病，研究人员的目光已逐步转向肠道微生物或者肠道免疫特征与中枢神经系统之间联系的研究。

2019年底上市的甘露特钠胶囊(九期一®)是绿谷制药参与研发的首款由原创、并拥有完全自主知识产权的阿尔茨海默病治疗新药，这也是国际首款阿尔茨海默病脑肠轴机制药物。研究表明，甘露特钠胶囊通过重塑肠道菌群平衡，抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，减少外周及中枢炎症，降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化，从而改善认知功能障碍。

据最新消息，甘露特钠胶囊已经正式启动国际多中心3期临床试验的患者入组工作，第一例患者筛选目前已顺利完成，这意味着该药物已正式踏上国际化之路，全球阿尔茨海默病患者将有望用上来自的原研新药。

甘露特钠胶囊国际多中心Ⅲ期临床试验、Clarity临床研究中心主要研究者(PI)卡尔·哈夫纳(Karl Hafner)表示：“针对阿尔茨海默病的研究一直以来主要都针对Aβ和Tau蛋白，却进展有限，自从帕金森病相关研究证明与肠道菌群高度关联后，越来越多人开始探索肠道菌群与阿尔茨海默病之间的联系。自从甘露特钠胶囊在获批上市取得成功，我对这款药抱有很高希望，是时候换一种角度来看待了。”

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