超级计算机模拟解决耐药细菌问题

有史以来第一个逐原子超级计算机模拟展示了抗生素如何杀死细菌，并说明了活细胞中分子机制的其他过程。该研究开辟了改进抗生素、设计新抗生素来对抗耐药细菌以及开发针对SARS-CoV-2(导致COVID-19)等病毒的疫苗的新途径。

“核糖体是所有生命形式中的中央信息处理分子机器。它必须破译有关接受正确氨基酸和拒绝错误氨基酸的信息，以便在细胞中构建蛋白质，”洛斯阿拉莫斯国家实验室的结构生物学家KarissaSanbonmatsu说实验室。

Sanbonmatsu是一篇关于突破性模拟的新论文的合著者，该论文发表在《自然通讯》上。

“使用洛斯阿拉莫斯的超级计算机，我们能够逐个原子地对这个过程进行成像，并显示抗生素如何影响这个过程，”三本松说。“此类研究对于应对新出现的抗生素耐药细菌危机至关重要。”

与Sanbonmatsu共同开发该项目的论文第一作者迪伦·吉罗达(DylanGirodat)表示：“由于在医学和农业领域的过度使用，抗生素耐药性正在上升。”吉罗达现在是阿肯色大学的助理教授，当他和三本松进行这项研究时，他是洛斯阿拉莫斯的博士后研究员。“为了对抗抗菌素耐药性，如果我们想开发新的抗生素，我们就必须了解传统抗生素的工作原理。”

三本松位于洛斯阿拉莫斯的实验室协调了核糖体研究，这对癌症治疗和理解生命起源也具有重要意义。该研究将圣裘德儿童研究医院动态结构生物学家ScottBlanchard领导的单分子实验与Girodat在洛斯阿拉莫斯超级计算机上的模拟紧密结合起来。

遗传信使

信使RNA或mRNA携带包含在细胞中产生特定蛋白质的信息的代码。核糖体通过读取mRNA中的代码来解码该遗传信息，将mRNA拉过核糖体，类似于盒式磁带播放器从磁带上“读取”信息的方式。核糖体在分子信息表中查找代码，该表是一组称为转移RNA或tRNA的分子，用于选择特定氨基酸并根据这些编码指令制造蛋白质。

对于mRNA中的每个代码单元，核糖体对氨基酸进行排序，并选择与该代码单元相对应的正确氨基酸，同时拒绝不正确的氨基酸。tRNA分子将蛋白质的基本组成部分传递到核糖体。然后核糖体通过添加正确的氨基酸来组装蛋白质。

Sanbonmatsu说，许多抗生素通过粘合细菌核糖体中的这种分子机制来发挥作用。这些药物要么使机器停止运行，要么导致信息处理错误，导致蛋白质畸形，从而杀死细菌。

相比之下，基于mRNA的疫苗以人类核糖体为目标，说服它们制造新冠病毒蛋白(刺突蛋白)，这有助于身体接种病毒。通过超级计算机对核糖体如何读取mRNA进行更深入的了解将有助于研究人员设计更有效的抗生素和疫苗。

大型超级计算机模拟大量分子

“大约50%的抗生素会抑制核糖体功能，因此我们知道这是一种有效的抗生素策略，”Girodat说。“为了开发新的抗生素，我们需要了解核糖体如何在原子水平上发挥作用。”

为此，研究小组模拟了核糖体和tRNA之间相互作用的分子动力学。

“我们的模拟显示，不正确的tRNA分子在与核糖体相互作用时不会采用正确的几何形状，”Girodat说。“通过在这些模拟中引入抗生素庆大霉素、新霉素、万霉素和潮霉素，我们证明抗生素会影响tRNA的几何形状，导致核糖体掺入不正确的tRNA或根本不掺入。”

这样可以杀死细菌。

吉罗达说：“核糖体是巨大的生物分子，实现观察核糖体动力学所需的时间尺度需要大量的计算资源，例如洛斯阿拉莫斯高性能计算集群中可用的资源。”

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