新药物组合可减少小鼠肺部肿瘤

索尔克研究所主导的一项研究结果发现，使用FDA批准的抗癌药物曲美替尼(Trametinib)与目前处于临床试验阶段的候选药物恩替司他(entinostat)进行串联治疗，可以在基因工程小鼠模型(GEMMs)中产生更少、更小的肿瘤。)携带含有LKB1基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)。

“对于具有LKB1突变的NSCLC病例，标准化疗和免疫疗法治疗无效，”研究负责人、索尔克癌症中心主任ReubenShaw博士说。“我们的研究结果表明，有一种方法可以使用FDA批准的或已经在临床试验中的药物来针对这些病例，因此这项工作可以很容易地用于人体临床试验。”

Shaw与前博士后研究员、现任西北大学助理教授LillianEichner博士及其同事在ScienceAdvances上发表了一篇题为“HDAC3在Kras肿瘤发展和治疗耐药性中至关重要”的论文，报告了他们的发现-突变非小细胞肺癌，”他们总结道，“我们发现恩替司他加曲美替尼治疗的组合可以在Kras/LKB1GEMM中产生治疗效果。”

有针对性的或个性化的抗癌策略已经“开始证明自己”能够成功治疗具有特定遗传和分子模式的癌症类型。虽然其中许多靶向疗法非常有效，但它们并不适用于所有癌症，包括具有LKB1基因突变的非小细胞肺癌。“……目前只有一小部分肿瘤类型具有可用的靶向治疗，因为此类药物仅针对有限数量的致癌驱动因素，”作者写道。

这意味着市场上还没有针对约20%具有突变肝激酶B1(LKB1)肿瘤抑制因子的NSCLC的有效靶向治疗方法。为了开发一种针对LKB1突变的疗法，研究人员研究了组蛋白脱乙酰酶(HDAC)。这些蛋白质与肿瘤生长和癌症转移相关，并在实体瘤中表现出特征性过度表达。但是，尽管几种HDAC抑制剂药物已被批准用于治疗特定形式的淋巴瘤，但正如研究人员进一步指出的那样，“……HDAC抑制剂在实体瘤中的疗效“令人失望地有限……尽管事实上HDAC抑制剂已经进入临床”,

基于之前将LKB1基因与其他三个均依赖HDAC3的HDAC连接起来的发现，该团队通过在NSCLC小鼠模型中进行HDAC3的遗传分析开始了他们的研究，并发现了HDAC3出人意料的关键作用。“使用GEMM，我们发现HDAC3是体内肺肿瘤生长所必需的，”他们指出。在确定HDAC3对于难以治疗的LKB1突变肿瘤的生长至关重要后，研究人员接下来检查了药物阻断HDAC3是否可以产生类似的有效效果。

该团队对测试两种药物感到好奇，一种是恩替司他(Ent)，这是一种HDAC抑制剂，目前正在进行临床试验，已知以HDAC1和HDAC3为目标;另一种是FDA批准的药物曲美替尼(Trant)，一种丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)激酶(MEK)抑制剂。肿瘤通常会很快对曲美替尼产生耐药性，但与抑制HDAC3下游蛋白质的药物共同治疗有助于减少这种耐药性。由于该蛋白质依赖于HDAC3，研究人员认为，针对HDAC3的药物(如恩替司他)将有助于控制曲美替尼耐药性。“……最近的证据表明曲美替尼和HDAC抑制之间的合作可能正在成为不同肿瘤类型的普遍原理，”他们评论道。

研究小组首先在肺癌细胞中测试了他们的双重治疗方法，然后在基因工程小鼠(包括NSCLCKL模型)中评估治疗方法。他们对携带LKB1突变肺癌的动物进行了为期42天的不同治疗方案的评估，发现同时给予恩替司他和曲美替尼的小鼠比未经治疗的小鼠肿瘤体积减少了79%，肺部肿瘤减少了63%。相比之下，单独给小鼠服用任何一种药物对肿瘤负荷没有影响。“……与赋形剂对照相比，单独使用恩替司他和曲美替尼均不会影响肿瘤负荷，但与所有其他治疗组相比，Ent+Tram药物组合显着降低了肿瘤负荷，”研究小组指出。“Ent+Tram组的肿瘤比其他治疗组更小、更少。”此外，

“我们认为整个HDAC酶类与LKB1突变肺癌的病因直接相关。但我们不知道HDAC3在肺部肿瘤生长中的具体作用，”第一作者兼共同通讯作者Eichner说。“我们现在已经证明HDAC3在肺癌中至关重要，并且它是治疗耐药性中的一个可通过药物治疗的脆弱性。”研究小组在报告结果时表示，“这些数据表明，恩替司他和曲美替尼都是临床上可行的药物，作为肺癌的单药治疗不会产生疗效，但同时给药时，会在KLGEMM模型中产生治疗效果。”他们补充说，这些发现“……激发了进一步探索HDAC3在上皮肿瘤和靶向治疗耐药性中的作用。

该结果可能会导致临床试验在人体中测试新的治疗方案，因为恩替司他已经进入临床试验，曲美替尼已获得FDA批准。重要的是，Shaw是WilliamR.Brody，他认为这一发现对于非小细胞肺癌以外的癌症具有变革性，在淋巴瘤、黑色素瘤和胰腺癌方面具有潜在的应用前景。“我们的实验室多年来致力于这个项目，为实现这些发现采取了一些小而有意义的步骤。这确实是一个成功的故事，说明基础科学发现如何在不远的将来带来治疗解决方案。”

艾希纳补充道：“我的独立实验室很幸运能够成为西北大学范伯格医学院卢里癌症中心的一部分，该中心非常支持转化研究。我们希望这种环境能够促进基于这些发现的临床试验的启动。”

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