Prime编辑逆转小鼠视力丧失

遗传性视网膜疾病——色素性视网膜炎(RP)——以视网膜感光细胞进行性和不可逆转的丧失为特征——是人类失明的主要原因。

现在，研究人员使用他们开发的基因组编辑技术(称为PESpRY)成功恢复了患有视网膜色素变性的小鼠的视力，该技术的特点是主编辑器的多功能性和SpCas9变体(SpRY)不受PAM要求的限制。

使用包装PESpRY的AAV系统转导RP小鼠模型的患病视网膜，以进行体内基因组编辑。一旦突变得到纠正，正在进行的细胞损失就会逆转，从而导致光感受器的大量挽救。此外，小鼠在视觉引导水迷宫任务等视力测试中表现良好。

这项研究发表在《实验医学杂志》的文章中，“通过对退化神经视网膜进行不受约束的体内主编辑来拯救视力。”

“编辑神经视网膜细胞基因组的能力，特别是不健康或垂死的感光细胞的基因组，将为这些基因组编辑工具在治疗视网膜色素变性等疾病方面的潜在应用提供更有说服力的证据，”教授姚凯博士说就读于武汉科技大学。

研究人员此前曾使用基因组编辑来恢复患有影响视网膜色素上皮的遗传疾病(例如莱伯先天性黑蒙)的小鼠的视力，视网膜色素上皮是眼睛中支持感光杆细胞和视锥细胞的非神经元细胞层。然而，大多数遗传性失明，包括色素性视网膜炎，都是由神经光感受器本身的遗传缺陷引起的。

色素性视网膜炎可能由100多种不同基因的突变引起，估计会损害四千分之一的人的视力。

Yao和同事试图挽救因PDE6β编码基因突变引起的视网膜色素变性小鼠的视力。为此，Yao的团队开发了名为PESpRY的CRISPR系统，该系统可以通过编程来纠正许多不同类型的基因突变，无论它们发生在基因组中的哪个位置。

当针对突变的PDE6β基因进行编程时，PESpRY系统能够有效地纠正突变并恢复小鼠视网膜中酶的活性。这防止了视杆细胞和视锥细胞光感受器的死亡，并恢复了它们对光的正常电反应。

姚和同事进行了各种行为测试，以确认基因编辑小鼠保留了视力。例如，这些动物几乎能够像正常健康的小鼠一样找到走出视觉引导水迷宫的出路，并表现出对视觉刺激做出反应的典型头部运动。

为了确定PESpRY系统在人体中的安全性和有效性，仍然需要做很多工作。“然而，我们的研究为这种新的基因组编辑策略的体内适用性及其在不同研究和治疗环境中的潜力提供了充分的证据，特别是对于色素性视网膜炎等遗传性视网膜疾病，”姚说。

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