蛋白质对促进乳腺和肝脏肿瘤的血管化提出潜在的治疗靶点

约翰·霍普金斯大学医学院的研究人员发现了一组蛋白质如何协同工作来构建血管供应线，为肿瘤输送氧气和营养物质，使它们能够生存和生长。在人类癌细胞和小鼠模型中进行的研究表明，肽基精氨酸脱亚胺酶4(PADI4)和缺氧诱导因子1(HIF-1)这对蛋白质在低氧条件下会增强其活性，而低氧条件通常存在于低氧条件下。快速生长的肿瘤，以形成新血管，促进癌症的生长。研究人员表示，他们的发现为开发干扰血管发育的抗癌疗法提供了新的可能途径。

“这一发现使我们有机会找到针对这些途径的现有药物或新药物的组合，以治疗癌症并预防耐药性，”研究负责人、遗传医学、儿科教授、医学博士格雷格·塞门扎(GreggSemenza)说。约翰霍普金斯大学医学院的肿瘤学、医学、放射肿瘤学和生物化学。Semenza及其同事在ScienceAdvances上发表了一篇题为“PADI4的组蛋白瓜氨酸化是HIF依赖性转录反应对缺氧和肿瘤血管化所必需的”的论文，报告了他们的研究。

作者解释说，氧气利用率降低(缺氧)是肿瘤微环境的一个特征。“对缺氧的快速反应对于维持细胞活力至关重要，而HIF系统已准备好做出反应。为了应对缺氧，HIF激活数百个基因的转录，这些基因在血管生成、代谢重编程、细胞外基质重塑、侵袭和转移、癌症干细胞规范和免疫逃避中发挥关键作用。“HIF激活转录的分子机制是一个正在积极研究的领域。”

Semenza担任约翰霍普金斯大学细胞工程研究所血管项目主任，因发现HIF-1如何控制细胞适应低氧水平的能力而获得2019年诺贝尔生理学或医学奖。他的实验室和其他人发现HIF-1在低氧条件下激活5,000多个基因。然而，目前尚不清楚HIF-1是如何开启这些基因来刺激血管生长的。

在细胞内，DNA带负电荷，这使其能够与带正电荷的组蛋白相互作用。当不使用时，DNA像线轴一样缠绕在组蛋白上。Semenza说，具体来说，PADI4会引发一种反应，导致组蛋白失去正电荷，从而使DNA解旋。研究小组进一步指出，“一种不太为人所知的减少其净正电荷的组蛋白翻译后修饰是精氨酸(Arg)残基水解为瓜氨酸(Cit)，这是由肽基精氨酸脱亚氨酶PADI2和PADI4催化的。”

为了探索HIF-1和PADI4之间的合作关系，研究人员研究了实验室培养的人类乳腺癌(包括三阴性乳腺癌(TNBC))和肝癌(肝细胞癌;HCC细胞)。研究小组首先干扰细胞产生PADI4的能力，然后将细胞暴露在低氧条件下24小时。通过分析这些细胞内的基因活性，研究人员发现，HIF-1响应缺氧而开启的1300个基因中，有87%在缺乏PADI4蛋白的细胞中没有开启。他们说，结果“证明PAD14表达是在乳腺癌和肝癌细胞系中以HIF依赖性方式由缺氧诱导的，反过来，

然后研究人员将癌细胞注射到小鼠的乳腺组织中并追踪肿瘤的生长。与由具有正常PADI4水平的细胞形成的肿瘤相比，没有PADI4的肿瘤小五倍，形成的血管也少五倍。这表明在活生物体中，消除PADI4会损害肿瘤的生长能力。研究人员表示，在小鼠身上的发现使他们能够将人类癌症的研究联系起来，在这些癌症中，患者原发性肿瘤活检中较高的HIF-1活性与较高的死亡率相关。

“在这项研究中，我们发现了一个以前未识别的调控特征，其中HIF依赖性PADI4基因转录和HIF依赖性PADI4向靶基因的募集导致HIF对HRE(缺氧反应元件)的占用增加、组蛋白瓜氨酸化、额外的组蛋白修饰，以及转录激活，”该团队总结道。他们指出，PAD14在乳腺癌和肝癌中的高水平表达与其在正常人体组织中的表达形成鲜明对比，后者仅限于骨髓和脾脏。他们写道：“需要进一步的研究来确定导致乳腺癌和肝癌中PADI4基因表达的致癌开关。”“……HIF-1α和PADI4表达与乳腺癌和肝癌血管化以及患者死亡率相关。

研究人员进一步指出，由于HIF-1α和PAD14过度表达都与其他癌症的患者死亡率相关，因此需要进一步研究以确定该途径是否在不同肿瘤类型中发挥重要作用。塞门扎总结道：“我们对癌症的细胞生态系统了解得越多，我们就越能更好地控制它。”

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