在胚胎干细胞中基因将多能性和自我毁灭的容易性联系起来

人们发现人类胚胎干细胞(hESC)中的基因网络可以同时服务于两个目的。它们保持多能性，并且使细胞凋亡或程序性细胞死亡一触即发。这一发现来自布莱根妇女医院和哈佛医学院(HMS)的研究人员领导的一项研究，表明有缺陷的胚胎干细胞有一种内置机制，可以确保它们在损害未来细胞的功能之前被破坏，并且组织。

研究人员使用全基因组遗传筛查来过度表达和失活(“敲除”)数万个控制胚胎干细胞增殖和分化为三个胚层的基因。在这项工作过程中，研究人员引入了导致多能性溶解并同时增加细胞凋亡抵抗力的基因改变。

这项工作的详细信息发表在10月28日《基因与发育》杂志上，文章标题为“综合功能丧失和功能获得屏幕定义了控制人类胚胎干细胞行为的核心网络”。该文章提供了关于癌症遗传学的新见解，并提出了再生医学研究的新方法。

“我们发现染色质修饰复合物SAGA，特别是它的亚基TADA2B是多能性、存活、生长和谱系规范的中央调节因子，”该文章的作者写道。“对所有筛选的联合分析表明，广泛抑制多个胚层分化的基因改变在多能性维持条件下驱动增殖和存活，并且与已知的癌症驱动因素相一致。”

作为多能细胞(体内各种细胞类型的祖细胞)，hESC是发育和再生生物学家的主要兴趣所在。许多驱动hESC功能的基因先前已被识别，但揭示这些基因相互关联活动的强大工具直到最近才出现。

在当前的研究中，斯蒂芬·埃利奇博士的布里格姆实验室的研究人员使用了一种集成的基因组规模的功能丧失和功能获得筛选方法。“我们的方法使我们能够创建人类基因组中几乎每个基因的‘图谱’，并确定其过度表达或缺失对人类发展最基本的第一步有何影响，”前博士后研究员卡米拉·纳克塞罗娃(KamilaNaxerova)博士说。Elledge实验室和《基因与发育》文章的主要作者。“我们不是逐一研究基因，而是同时研究数千个基因改变，以确定它们如何影响胚胎干细胞的增殖，以及随后作为原材料的三个胚层的发育。对于人体组织。”

筛选实验涉及敲除大约18,000个基因并过度表达12,000个基因。当已知控制多能性的基因(例如OCT4和SOX2等基因)被删除时，hESC的死亡抵抗力出人意料地增强，这表明在正常情况下多能性调节因子也有助于细胞凋亡途径。

这些相互关联的行为在称为SAGA复合体的多能性调节因子中尤其明显。研究人员首次证明，在没有SAGA复合物的情况下，hESC不易死亡。此外，它的缺失抑制了所有三个胚层(内胚层、中胚层和外胚层)的发育，证明了SAGA复合物在一系列hESC活性中的核心作用。最后，研究人员观察到，许多调节三个胚层形成的基因，当它们在体细胞中过度表达或表达不足时，也是已知的癌症生长的促成因素。

除了提供关于癌症遗传基础的新视角之外，该研究的高通量遗传筛查方法还可能为再生生物学的未来工作提供信息。

“阐明hESC功能如何受遗传学控制对于我们理解发育生物学和再生医学至关重要，”布莱根大学和HMS的遗传学和医学教授、格雷戈尔·孟德尔教授、共同通讯作者StephenElledge博士说。“我们的研究提供了迄今为止对hESC基因功能最广泛的检查。”

“基因筛选提供了一个绝佳的机会来探索基因网络如何促进生长、分化和生存等相互关联的细胞行为，”纳克塞罗娃补充道，她现在是马萨诸塞州总医院系统生物学中心的助理教授。“这种方法可以帮助再生和发育生物学家系统地绘制出参与特定组织形成的遗传网络，并操纵这些基因以更有效地从干细胞中生长出不同类型的人体组织。”

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