将癌症进展和化疗耐药性与基因表达特征联系起来

单个癌症患者体内的单个肿瘤细胞表现出与生长、转移和化疗反应相关的独特行为。为了执行这些行为，每个癌细胞都使用其基因以一种独特的方式(称为“基因表达特征”)制造所需的分子。

为了将基因表达特征与癌症进展和化疗耐药性联系起来，由南加州大学RongLu博士和Cedars-Sinai医学博士AkilA.Merchant领导的科学家团队在一项研究中引入了一种新的基因技术(“使用集成克隆追踪和单细胞转录组分析破译肿瘤内异质性”)发表在《自然通讯》上。

“细胞异质性是癌症治疗耐药的主要原因。尽管单细胞基因组和转录组测序最近取得了进展，但将测量的分子谱与癌症背后的细胞活动联系起来仍然很困难。在这里，我们提出了一个综合实验系统，将单细胞基因表达与异质癌细胞生长、转移和治疗反应联系起来，”研究人员写道。

“我们的系统将单细胞转录组分析与基于DNA条形码的克隆追踪集成在患者来源的异种移植模型中。我们发现，在多只小鼠中，表现出独特基因表达的白血病细胞以不同但一致的方式对不同的化疗做出反应。此外，我们发现了一种白血病扩张的形式，这种扩张在空间上局限于单个解剖部位的骨髓，并由具有不同基因表达的细胞驱动。

“我们的综合实验系统可以探究疾病进展和治疗耐药性背后的肿瘤内异质性的分子和细胞基础。”

两种技术相结合

为了开发该实验系统，第一作者、南加州大学的HumbertoContreras-Trujillo博士和他的同事结合了两种现有技术。第一个使研究人员能够读取白血病患者个体癌细胞的基因表达特征。卢实验室开发的第二种技术使科学家们能够用可遗传的、基于DNA的“条形码”来标记单个白血病细胞，从而提供了一种不仅可以追踪细胞，还可以追踪疾病进展过程中它们的后代的方法。

使用这个实验系统，研究小组分析了条形码白血病细胞代表性样本的基因表达特征，然后将剩余的细胞移植到小鼠体内。

不同的基因表达特征与小鼠体内癌细胞最终出现的各个器官相关。例如，CMC2基因高表达的癌细胞倾向于在卵巢中定殖，而CMC2表达水平低的细胞则在血液和脾脏中建立集落。

其他BTK、DNAJC和LRIF1基因表达升高的癌细胞往往会在骨髓的离散区域中产生后代。当科学家们使这些基因失活时，白血病细胞加速迁移，失去粘附骨髓中其他细胞的能力。

“在我们的研究中，我们能够识别出以前未知的与疾病进展和化疗耐药相关的基因。这些基因可能为未来的治疗提供新的靶点，”南加州大学干细胞生物学和再生医学、生物医学工程、医学和老年学助理教授、白血病和淋巴瘤协会学者卢说。

通过证明具有不同基因表达特征的癌细胞倾向于在不同的器官和骨髓袋中生长，该研究还强调了癌症研究人员面临的一个主要问题：研究患者细胞的非代表性样本。例如，如果医生通过标准抽血收集患者细胞，则样本将不包括位于骨髓袋的非循环​​白血病细胞。

更令人担忧的是，由于这些癌细胞分布不均匀，标准骨髓活检可能无法准确诊断患者的疾病。

当将患者细胞移植到实验室小鼠体内以进行临床前癌症研究时，也存在类似的挑战。不到1%的患者细胞在小鼠体内生长和繁殖。

如果从一只小鼠身上收集患者细胞，然后将其移植到另一只小鼠体内，这些问题就会变得更加复杂。这种做法被称为连续移植，是一种标准技术，可将患者细胞的小样本扩展到研究所需的大量细胞。然而，新研究表明，连续移植也有利于具有特定基因表达特征的癌细胞的存活。

此外，与在任何治疗之前来自同一患者的细胞相比，来自复发患者的细胞在移植到小鼠体内后似乎不太可能存活。在大多数情况下，来自复发期的一种或两种白血病细胞的后代在移植小鼠中占主导地位。

“我们的新系统暴露了白血病模型的明显局限性，这些模型目前用于在潜在的治疗方法进入人体临床试验之前进行最后阶段的测试，”Cedars-Sinai的医师科学家Merchant说。“这些白血病模型无法捕获单个患者体内个体肿瘤细胞的全部多样性，更不用说在受这种疾病影响的更广泛的患者群体中了。”

研究人员还让小鼠接受标准白血病治疗方案的不同变体：短期强化化疗，然后是长期维持治疗。白血病细胞中存在独特的基因表达特征，这些细胞最终因强化治疗而死亡，因维持治疗而停止生长，或仅对两者的组合产生反应。因此，在实际临床实践中，联合治疗已被证明是对患者最好的整体治疗方法。

“通过使用我们的实验系统，我们了解了很多关于个体白血病细胞的基因表达如何影响其进展和治疗耐药性的信息，”卢说。“同一系统可以提供关于许多其他类型癌症的类似见解，并帮助识别和表征导致疾病和治疗耐药性的特定细胞。”

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