在应激蛋白中发现未来癌症治疗的潜在靶点

宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院的研究人员进行的一项新的小鼠研究表明，一种在成纤维细胞中发挥支持作用的应激蛋白可能是未来癌症治疗的潜在靶标。

该发现发表在《自然细胞生物学》上一篇题为“基质整合应激反应激活血管周围癌症相关成纤维细胞以驱动血管生成和肿瘤进展”的论文中。

研究人员写道：“肿瘤和基质之间的双向信号传导决定了肿瘤的侵袭性和转移。”“ATF4是综合应激反应的主要效应器，这是一种将细胞生长和存活与生物能需求结合起来的稳态机制。使用条件性敲除ATF4小鼠，我们发现宿主ATF4的整体或成纤维细胞特异性缺失会导致血管化缺陷以及同基因黑色素瘤和胰腺肿瘤的明显生长延迟。”

研究人员在胰腺癌和黑色素瘤的小鼠模型中发现，称为ATF4的应激蛋白使成纤维细胞能够通过促进肿瘤服务血管的形成来支持肿瘤生长。删除成纤维细胞中的ATF4会严重损害新的肿瘤支持血管的形成以及肿瘤的生长，但不会对小鼠造成明显伤害。

“我们的研究结果表明，抑制ATF4可以对抗多种类型的癌症，我们现在正在积极推行这一策略，”该研究的资深作者、放射肿瘤学系RichardH.Chamberlain肿瘤学研究教授ConstantinosKoumenis博士说。在宾夕法尼亚大学。“我们研究过的每个肿瘤都会上调ATF4。”

ATF4是在细胞中产生的，是对氧气或营养缺乏等应激的广泛反应的一部分。

研究人员改造了小鼠，使其ATF4基因可以随时在全身范围内被删除。他们发现，如果在小鼠肿瘤开始生长之前甚至之后删除ATF4，肿瘤的生长及其扩散到远处器官的能力就会受到极大损害。然后，科学家们使用单细胞RNA测序来检查ATF4缺失对肿瘤内所有细胞类型的影响。他们观察到对称为癌症相关成纤维细胞(CAF)的肿瘤支持细胞群有很大影响。

当科学家仅在成纤维细胞中删除ATF4时，他们发现肿瘤减缓效果几乎与全身ATF4删除时观察到的效果一样强。

Verginadis说：“这些发现表明ATF4对肿瘤的支持在很大程度上是由CAF介导的。”

“总的来说，ATF4似乎是一个有吸引力的癌症靶点，”Koumenis说。“抑制它的药物不仅会阻止其在肿瘤细胞中的促肿瘤作用，还会阻止其在与癌症相关的成纤维细胞中的作用，因此它对肿瘤来说应该是双重打击。但我们距离这一目标还有几年的时间。”

研究结果表明基质ATF4是CAF功能、恶性进展和转移的关键驱动因素

Koumenis的实验室目前正在致力于开发ATF4抑制剂，可以在进一步的动物研究中进行测试，并最终在人类癌症患者中进行测试。

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