针对蛋白质蛋白质相互作用的新型分子可杀死多种难以治疗的癌症

德克萨斯大学达拉斯分校的研究人员合成了一种新分子，通过利用以前其他药物未靶向的细胞的弱点，可以杀死多种难以治疗的癌症，包括三阴性乳腺癌。一项研究“独立于其脂肪酶活性靶向LIPA是一种通过诱导内质网应激治疗实体瘤的策略”，描述了该研究是在分离的细胞、人类癌症组织和在小鼠中生长的人类癌症中进行的，出现在《自然》中癌症。

该研究的共同通讯作者、德克萨斯大学达拉斯分校自然科学与数学学院化学和生物化学副教授Jung-MoAhn博士多年来一直致力于设计针对细胞中蛋白质-蛋白质相互作用的小分子。十年。他之前使用基于结构的合理药物设计方法，开发了治疗耐药性乳腺癌和前列腺癌的潜在治疗候选化合物。

在目前的工作中，Ahn和他的同事测试了他合成的一种名为ERX-41的新型化合物对乳腺癌细胞的作用，包括含有雌激素受体(ER)和不含雌激素受体(ER)的细胞。虽然ER阳性乳腺癌患者有有效的治疗方法，但三阴性乳腺癌(TNBC)患者的治疗选择很少，因为三阴性乳腺癌缺乏雌激素、孕激素和人表皮生长因子2的受体。TNBC通常影响40岁以下的女性，其结果比其他类型的乳腺癌更差。

“由于缺乏可行的治疗靶点，三阴性乳腺癌(TNBC)的临床结果较差。在此，我们将溶酶体酸性脂肪酶A(LIPA)定义为TNBC中可行的分子靶标，并确定了结合LIPA的立体特异性小分子(ERX-41)，”研究人员写道。

“ERX-41会诱导内质网(ER)应激，导致细胞死亡，这种效应达到了目标，具体的LIPA突变提供了耐药性，证明了这一点。重要的是，我们证明ERX-41活性独立于LIPA脂肪酶功能，但依赖于其ER定位。”“从机制上讲，ERX-41与LIPA的结合会降低多种参与蛋白质折叠的ER驻留蛋白的表达。这种有针对性的脆弱性具有很大的治疗窗口，对正常乳腺上皮细胞或小鼠没有不利影响。

“我们的研究暗示了针对实体瘤(包括乳腺癌、脑瘤、胰腺癌和卵巢瘤)的靶向策略，即针对LIPA的口服生物可利用小分子可阻断蛋白质折叠，诱导ER应激并导致肿瘤细胞死亡。”

“ERX-41化合物不会杀死健康细胞，但它会消灭肿瘤细胞，无论癌细胞是否具有雌激素受体，”Ahn说。“事实上，它杀死三阴性乳腺癌细胞的效果比杀死ER阳性细胞的效果更好。

“这在当时让我们很困惑。我们知道它一定是针对TNBC细胞中雌激素受体以外的东西，但我们不知道那是什么。”

为了研究ERX-41分子，Ahn与合作者合作，包括共同通讯作者、UT西南医学中心HaroldC.Simmons综合癌症中心泌尿学和药理学教授GaneshRaj博士，以及RatnaVadlamudi博士，UTHealthSanAntonio妇产科教授。Tae-KyungLee博士是Ahn生物有机药物化学实验室的前UTD研究科学家，参与了该化合物的合成。

研究人员发现，ERX-41与一种称为溶酶体酸性脂肪酶A(LIPA)的细胞蛋白结合，这种蛋白存在于内质网(一种处理和折叠蛋白质的细胞器)中。

“肿瘤细胞要快速生长，就必须产生大量蛋白质，这会对内质网产生压力，”Ahn指出。“癌细胞明显过量产生LIPA，比健康细胞要多得多。通过与LIPA结合，ERX-41干扰内质网中的蛋白质加工，使内质网变得肿胀，导致细胞死亡。”

研究小组还在健康小鼠中测试了该化合物，没有观察到任何不良影响。

“我们花了几年时间才准确地查明哪种蛋白质受到ERX-41的影响。这是最困难的部分。我们追寻了许多死胡同，但我们没有放弃，”安继续说道。“三阴性乳腺癌尤其阴险——它针对的是年轻女性;它具有攻击性;并且它具有治疗抵抗力。我真的很高兴我们发现了一些有可能为这些患者带来重大改变的东西。”

Ahn是ERX-41及相关化合物已发布和正在申请的专利的共同持有人，这些专利已授权给总部位于达拉斯的初创公司EtiraRX，该公司由Ahn、Raj和Vadlamudi于2018年共同创立。该公司最近报告称，计划最早于2023年第一季度开始ERX-41的临床试验。

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