重新编码遗传密码以整合硒代半胱氨酸

氧化还原反应、蛋白质合成和折叠、细胞膜保护和基因组DNA完整性的基本平衡取决于少数称为硒蛋白的蛋白质，其中包括氨基酸硒代半胱氨酸形式的微量元素硒。

通常，当核糖体遇到UGA密码子时，它们会停在mRNA链上。但对于所有生命形式中的一些mRNA，遗传密码会被重新编码以掺入硒代半胱氨酸。这一对生命至关重要的过程，将框内UGA终止密码子解释为硒代半胱氨酸，但人们对这一过程知之甚少。

罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院生物化学和分子生物学系教授保罗·科普兰博士是该研究的作者之一。

一个国际团队包括来自医学物理和生物物理研究所、柏林马克斯·普朗克分子遗传学研究所、芝加哥诺伊大学和皮斯卡塔韦罗格斯大学的科学家，他们使用冷冻电子显微镜来可视化硒代半胱氨酸的重新编码。UGA首次在哺乳动物中出现，并确定其机制在真核生物与细菌中存在根本不同。

他们的研究结果发表在上周《科学》杂志上的文章“哺乳动物核糖体解码硒代半胱氨酸UGA密码子的结构”。作者声称，了解包含硒代半胱氨酸-UGA的机制对于开发新的医学疗法至关重要。癌症、心脏病、阿尔茨海默病、男性不育症和糖尿病等疾病都与硒蛋白有关。

“这项工作揭示了以前从未见过的结构，其中一些结构在所有生物学中都是独一无二的，”罗格斯罗伯特伍德约翰逊医学院生物化学和分子生物学系教授保罗科普兰说，他是研究。

使用专门的冷冻电子显微镜、定格动画和计算工具，研究小组了解了翻译机制如何发挥作用来决定核糖体掺入硒代半胱氨酸的功能。

“这种氨基酸附着在一种独特的RNA分子上，该分子必须通过一种独特的蛋白质因子被运送到核糖体，”Copeland说，他的实验室在过去的二十年里一直在解开硒代半胱氨酸的掺入过程。“所有这一切都是在人类中专门进化出来的，目的是让硒融入这少数蛋白质中。”

作者证明，在硒代半胱氨酸掺入过程中，硒蛋白mRNA中的非编码硒代半胱氨酸插入序列(SECIS)、SECIS结合蛋白2(SBP2)和40S核糖体亚基之间形成RNA-蛋白质复合物，从而使硒代半胱氨酸能够-特异性翻译延伸因子eEFSec，用于传递独特的氨基酸。研究人员表明，翻译延伸因子和SBP2并不发生物理相互作用，而是利用这些羧基尾部来接合非编码硒代半胱氨酸插入序列的相对末端。同时，核糖体蛋白eS31结合硒代半胱氨酸特异性转移RNA(tRNASec)和SBP2，从而增加了复合物的稳定性。

作者还表明，硒代半胱氨酸eEFSec的延伸因子也可以与另一种氨基酸L-丝氨酸结合，该氨基酸可以在硒代半胱氨酸-UGA密码子处错误地掺入丝氨酸。

科普兰希望有一天能够特异性调节体内硒蛋白的表达。为了实现这一目标，他的团队继续探索导致斑马鱼模型中硒代半胱氨酸掺入的因素。

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