临床前研究证明口服治疗甲型肝炎病毒有效

病毒复制周期对于病毒在体内传播并引起疾病至关重要。北卡罗来纳大学医学院的科学家专注于甲型肝炎病毒(HAV)的循环，发现病毒复制需要人类蛋白质ZCCHC14和一组称为TENT4聚(A)聚合酶的酶之间的特定相互作用。他们还发现，一种口服化合物可以在关键步骤停止复制，使病毒无法感染肝细胞。

研究小组表示，这些结果首次证明了在动物模型中对HAV有效的药物治疗。“我们的研究表明，在甲型肝炎小鼠模型中，通过口服小分子治疗来靶向这种蛋白质复合物，可以阻止病毒复制并逆转肝脏炎症，从而为抗病毒治疗和阻止肝炎传播的方法提供了原理验证。北卡罗来纳大学医学系和北卡罗来纳大学微生物学与免疫学系教授、北卡罗来纳大学全球健康和传染病研究所成员、资深作者斯坦利·柠檬医学博士说。

Lemon及其同事在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上发表了一篇题为“甲型肝炎病毒RNA合成需要ZCCHC14/TENT4复合物”的论文，报告了他们的发现，其中他们得出结论：“这些结果揭示了ZCCHC14-TENT4A/B在肝病毒RNA合成中的作用，表明TENT4A/B抑制剂可能有助于预防或治疗人类甲型肝炎。”

尽管HAV疫苗非常有效，但自2016年以来，甲型肝炎的爆发呈上升趋势。但莱蒙指出，并非所有人都接种了疫苗，而且HAV可以在环境中长期存在，例如我们的手上、食物和水中，导致美国有超过44,000例病例、27,000人住院治疗和400人死亡根据该团队引用的CDC数据，自2016年以来。

研究人员指出，过去几年发生了几次疫情，包括2017年在圣地亚哥发生的疫情，主要是由于无家可归和非法药物使用造成的，造成约600人重病，20人死亡。2022年，发生了一次小规模疫情，与多个州种植有机草莓，导致约十几人住院。2019年的另一次疫情爆发与新鲜黑莓有关。

研究人员进一步指出，在全球范围内，每年发生数千万例HAV感染。症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心、食欲和味觉丧失。一旦生病，就没有治疗方法。“甲型肝炎没有有效的抗病毒疗法......尽管有很好的疫苗，近年来甲型肝炎的再次爆发已在美国造成数千人住院治疗和数百人死亡。”

Lemon在20世纪70年代和80年代曾是沃尔特·里德陆军医疗中心研究小组的成员，该研究小组开发了第一种用于人类的灭活HAV疫苗。他表示，在90年代中期HAV疫苗广泛使用后，对HAV的研究逐渐减少。2000年代，随着疫苗接种率的飙升，病例数大幅下降。研究人员将注意力转向乙型肝炎和丙型肝炎病毒，这两种病毒与甲型肝炎病毒有很大不同，并且会导致慢性疾病。“这就像将苹果与萝卜进行比较，”莱蒙说。“唯一的相似之处是它们都会引起肝脏炎症。”HAV甚至与乙型肝炎和丙型肝炎病毒不属于同一病毒家族。而且，正如该团队在新发表的论文中指出的那样，“甲型肝炎病毒(HAV)复制周期的许多方面仍有待阐明。”

2013年，莱蒙和同事发现甲型肝炎病毒在人类肝脏内发生了巨大的变化。当病毒离开肝细胞时，它会劫持一些细胞膜，使自己免受抗体的影响，否则这些抗体会在病毒通过血液广泛传播之前将其隔离。这项工作让我们了解了研究人员对这种50年前发现的病毒还有多少了解，这种病毒很可能在远古时期就引起了疾病。

几年前，研究人员发现乙型肝炎病毒的复制需要TENT4A/B。与此同时，Lemon的实验室进行了实验，寻找HAV复制所需的人类蛋白质，他们发现了ZCCHC14——一种与锌相互作用并与RNA结合的特殊蛋白质。

“这是当前研究的转折点，”莱蒙说。“我们发现ZCCHC14与HAVRNA的特定部分(包含病毒遗传信息的分子)结合非常特异。由于这种结合，病毒能够从人类细胞中招募TENT4。”

在正常人类生物学中，TENT4是细胞生长过程中RNA修饰过程的一部分。本质上，HAV劫持了TENT4并用它来复制自己的基因组。研究人员表示：“在这里，我们证明ZCCHC14和TENT4A/B是受感染细胞中病毒基因组翻译后病毒RNA合成所必需的。”他们的工作表明，停止TENT4招募可以阻止病毒复制并限制疾病。

Lemon的实验室随后测试了化合物RG7834，该化合物此前已被证明可以通过靶向TENT4来主动阻断乙型肝炎病毒。在PNAS论文中报道的研究中，研究人员详细介绍了口服RG7834对肝脏和粪便中HAV的精确影响，以及该病毒引起肝损伤的能力如何在经过基因改造的小鼠(Ifnar1-/-动物)中显着降低。发展为HAV感染和疾病。这些小鼠缺乏I型干扰素受体，非常容易感染HAV，其感染情况与人类甲型肝炎感染的情况类似。研究人员写道：“我们的数据表明，口服给药RG7834(一种二氢喹嗪酮TENT4抑制剂)可阻断HAV复制，并严重中断甲型肝炎小鼠模型的发病机制。”

研究结果表明，该化合物在所报告研究的剂量和紧急时间范围内是安全的。他们在论文中指出，“这些结果揭示了肝病毒RNA合成中ZCCHC14-TENT4A/B的要求，并表明TENT4A/B抑制剂可能有助于预防或治疗人类甲型肝炎……尽管TENT4促进HAV的机制复制需要进一步研究，它作为重要宿主因子的作用为甲型肝炎的抗病毒治疗和化学预防提供了意想不到的机会。”

Lemon进一步指出，“这种化合物距离人类使用还有很长的路要走。但这为治疗我们根本无法治疗的疾病指明了道路。”RG7834由罗氏公司开发，用于治疗慢性乙型肝炎感染，并已在一期试验中进行了测试。然而，北卡罗来纳大学研究小组指出，动物研究表明该化合物可能毒性太大，不适合长期使用。“安全性

研究人员在论文中指出：“RG7834在一项涉及49名参与者的I期递增剂量临床试验中进行了评估，没有报告不良反应(ClinicalTrials.govNCT02604355)。”“然而，由于长期动物暴露研究中发现的毒性问题，该化合物尚未取得进一步进展。”

相比之下，莱蒙指出，“甲型肝炎的治疗将是短期的……更重要的是，我们的团队和其他人正在研究能够达到相同目标而没有毒性作用的化合物。”正如作者在论文中总结的那样，“Ifnar1-/-小鼠的实验表明，使用RG7834或可能较少的有毒肝选择性化合物进行短期药物干预可能具有显着的临床益处，并且可以挽救严重甲型肝炎的生命。”

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