研究表明小胶质细胞如何改变其状态以适应大脑的不同区域

从走路和说话等日常行为到运动或学术成就，大脑不断获取和无缝处理信息以产生不同的行为。这是一个涉及多种细胞类型相互通信并调整它们的功能以协同工作的过程。神经科学中剩下的最基本的问题之一是大脑中的细胞如何相互移动、相互作用和协调以产生这些活动。

来自GolubFamily干细胞和再生生物学教授PaolaArlotta博士实验室以及麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学斯坦利精神病学研究中心的一组研究人员现在已经接近回答这个问题。他们新发表的研究表明，大脑中称为小胶质细胞的特殊细胞“倾听”邻近的神经元并改变它们的分子状态以匹配它们。

该研究提供了关于不同细胞类型如何协同工作的独特见解，并可能指出新方法以精确定位小胶质细胞与其伙伴神经元之间的通信，并具有治疗潜力。当细胞之间的这些交流出现问题时，就会出现自闭症和精神分裂症等疾病。

“当他们第一次被发现时，小胶质细胞被认为只是清道夫，清理细胞碎片并帮助抵抗病原体，”领导这项研究的Arlotta实验室博士后研究员JefferyStogsdill博士说。“现在我们知道小胶质细胞可以以非常复杂的方式与神经元相互作用，从而影响神经元的功能。”

Arlotta、Stogsdill及其同事在《自然》杂志上发表了一篇题为“锥体神经元亚型多样性控制新皮质中的小胶质细胞状态”的论文，报告了他们的发现。在他们的报告中，该团队得出结论：“我们的研究结果揭示了神经元多样性在指导获取小胶质细胞状态方面的基本作用，作为微调皮质局部电路内神经免疫相互作用的潜在机制。”

在大脑中，细胞通讯涉及神经元和小胶质细胞，这些微小的免疫细胞在保护身体免受入侵病原体侵害方面发挥作用，但研究人员正在学习，它们在大脑功能、健康和疾病方面也发挥着巨大的作用。小胶质细胞也因其在组装和维护神经回路中的作用以及它们如何改变其分子身份以适应环境而受到越来越多的关注。对于神经科学家来说，长期以来一直是他们如何做出这种改变的谜团。

“小胶质细胞是大脑组织中的巨噬细胞，在神经元回路组装和组织稳态中起着关键作用，”作者写道。“新出现的证据表明，小胶质细胞通过反馈机制直接调节神经元的活动，而电生理活动等神经元特征会影响小胶质细胞生物学……然而，微环境调节小胶质细胞状态的机制在很大程度上是未知的。”

在他们报告的研究中，研究人员使用单细胞和空间转录组学分析技术来研究小鼠大脑中不同小胶质细胞群的分子特征和空间分布……他们的研究揭示了神经元在第一次相遇时如何训练小胶质细胞与它们一起工作，在大脑生命的早期。该小组发现，在大脑皮层——负责熟练运动功能、感官知觉和认知的大脑的一部分——形成过程中，不同类型的神经元以其独特的方式影响附近小胶质细胞的数量和分子状态“这些不同的不同类型的皮层神经元会招募不同数量的小胶质细胞，”Stogsdill说。“然后他们对这些小胶质细胞进行模式化，以准确地告诉它们它们需要成为什么类型。”

大脑皮层被组织成多层，每一层中都有不同类型的神经元。研究人员使用遗传分析方法检查不同层中的小胶质细胞，发现小胶质细胞的数量和分子状态因它们所在的层而异。“......我们揭示了不同小胶质细胞群的分子特征和空间分布，并表明某些状态在特定的皮质层中丰富，而其他状态则广泛分布在整个皮质中，”研究人员继续说道。

该团队随后改变了这些层中神经元类型的组成，发现它们可以影响不同小胶质细胞状态的分布。小胶质细胞与新位置的神经元类型相匹配，证实了神经元正在影响它们。”……将深层锥体神经元转换为替代类身份会重新配置局部的、层丰富的稳态小胶质细胞的分布，以匹配新的神经元生态位……这些发现指向局部皮层回路的多种细胞类型之间精细控制的相互作用，在至少部分是由层状生态位中特定类别的神经元决定的，”作者总结道。

他们还建立了一个分子图谱，概述了神经元和小胶质细胞之间的交流。“利用新皮质中锥体神经元的转录多样性，我们构建了一个配体-受体图谱，描述了单个锥体神经元亚型和小胶质细胞状态之间的相互作用，揭示了神经元-小胶质细胞通讯的规则，”他们解释道。该团队分析了他们的分析数据，以找到由不同的小胶质细胞状态及其神经元伙伴表达的成对相互作用的蛋白质。这样的分子图谱可以使未来研究这些相互作用的功能作用和治疗干预的可能目标。

科学家们的目标是开始准确解释不同层的小胶质细胞之间的差异和功能区别。“我们在这里发现的是大脑中不同细胞类型相互交谈并相互影响最终能够一起做更多事情的规则，”布罗德研究所成员、资深作者阿洛塔说。“我们知道小胶质细胞可以影响神经回路的功能，现在我们知道神经元可以将特定类型的小胶质细胞招募到它们的邻近区域。神经元可以重塑它们的环境以帮助微调它们自己的电路功能，这是一个迷人的想法。”

Stogsdill补充道，“例如，当你试图影响大脑时，你将不再需要将小胶质细胞视为一种全面的细胞类型......我们可以针对非常特定的状态，或者我们可以针对非常特定的神经元亚型，能够改变特定的小胶质细胞的状态。它使我们能够拥有高级别的粒度。”

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