与细胞膜胆固醇基因和关键GPCR相关的阿片类药物耐受性

UFScripps生物医学研究科学家对动物模型进行的研究发现了一种蛋白质，可以揭示人们如何随着时间的推移对止痛药产生耐受性，这个问题会增加成瘾和过量服用的风险。这项由神经科学家KirillMartemyanov博士及其同事领导的研究表明，PTCHD1是一种参与改变细胞膜中胆固醇含量的蛋白质，它通过调节µ-阿片受体(MOR)运输来控制阿片类药物反应。

研究人员表示，除了为开发降低耐受性可能性的止痛药提供新方向外，他们的发现还提出了细胞膜中的胆固醇也可能影响人们对其他药物的反应的可能性。

资深作者Martemyanov与包括共同通讯作者BrockGrill博士在内的同事一起，之前在斯克里普斯研究所工作，现在在西雅图儿童研究所和华盛顿大学医学院工作，在一篇题为“自然神经科学”的论文中报告了他们的发现。Ptchd1通过对µ-阿片受体运输的胆固醇依赖性影响来介导阿片耐受性，”他们总结道。“……我们认为Ptchd1在保护µ-阿片受体免受过度刺激方面发挥了进化上的保守作用。”

Martemyanov说，因中风、外伤或癌症而遭受剧烈疼痛的人都知道，随着时间的推移，最有效的处方止痛药会失去效力。为了给患者提供同样的止痛效果，医生通常必须开出越来越大的剂量。迄今为止，尚不清楚为什么会产生对阿片类药物的耐受性。

数百种称为G蛋白偶联受体(GPCR)的受体充当药物和生物分子在细胞表面的着陆点。大约三分之一的药物作用于GPCR，这使它们引起了科学家的极大兴趣。然而，作者指出，“……几个关键GPCR特性背后的分子和细胞机制仍然知之甚少。一个这样的黑暗区域是耐受性，这是一种由GPCR脱敏的细胞过程产生的行为现象。”

MOR是吗啡和相关分子等药物的GPCR着陆点。当药物被这些MOR识别并触发时，细胞内的系统就会被激活，从而缓解疼痛、减缓呼吸，甚至激活消化系统的变化。但引起耐受性的机制尚不清楚。“控制MOR贩运的遗传和分子机制以及它们与体内阿片类药物耐受性的关系仍在深入研究，但药理学领域尚未完全理解和争议，”作者评论道。

为了更好地了解阿片类药物耐受性，科学家们选择使用微小模型蛔虫秀丽隐杆线虫进行“无偏见”的基因筛选。无偏见的遗传筛选允许生物体的生物学揭示正在发生的事情，而无需对可能涉及的特定基因有先入为主的想法。为此，研究人员经常使用更简单的动物模型，如蠕虫。这项工作是在Grill任职于佛罗里达州ScrippsResearch(现为UFScrippsBiomedicalResearch)期间在他的实验室进行的。

他们首先通过添加哺乳动物µ-阿片受体来改变秀丽隐杆线虫的基因组，使线虫对止痛药产生反应。使用芬太尼和吗啡进行的治疗最初使经过基因改造的线虫瘫痪，但随着线虫产生耐受性，这种效果会随着反复接触而减弱。

然后，经过基因改造的蠕虫会发生随机的基因变化，从而使各种基因沉默。那些停止表现出宽容的人被选中进行进一步测试，看看是什么让他们与众不同。一个编码膜蛋白的基因PTR-25脱颖而出。该基因最接近的哺乳动物版本被称为Ptchd1。

该团队研究了关于人类PTCHD1基因的已知信息，发现它与神经精神疾病有关，但对该基因如何在细胞中发挥作用知之甚少。接下来，研究人员测试了被设计为缺乏Ptchd1基因的基因敲除小鼠，以查看这种效果是否与哺乳动物相似。他们的实验发现，尽管反复接触这些药物，但缺乏Ptchd1的小鼠不仅未能对阿片类药物产生耐受性，而且当治疗停止时，这些动物还表现出戒断症状减轻。“总的来说，我们的观察表明Ptchd1负向调节对阿片类药物的行为反应和小鼠耐受性的发展，类似于它在秀丽隐杆线虫中的直系同源物PTR-25，”科学家们写道。电生理学研究还表明，小鼠中Ptchd1的缺失减少了阿片类药物诱导的几个大脑区域和周围神经系统神经元的脱敏。

Ptchd1属于已知参与调节细胞膜中胆固醇积累的基因家族。出于这个原因，科学家们调查了胆固醇是否与耐受性有关。他们的实验研究人员发现，Ptchd1的过表达显着降低了细胞膜的胆固醇含量。

这一发现随后提出了一个新的重要问题：丰富细胞膜中的胆固醇是否可以成为降低阿片类药物耐受性的策略?为了回答这个问题，他们研究了已知的药物。一系列实验使该团队找到了辛伐他汀，这是一种常用的降胆固醇药物，它还能增加高密度脂蛋白或高密度脂蛋白，胆固醇的一部分。他们的研究表明，使用辛伐他汀治疗的小鼠对反复的阿片类药物挑战缺乏耐受性。“……我们发现短期服用辛伐他汀完全消除了镇痛耐受性，”他们写道。“此外，辛伐他汀大大减少了躯体退缩的迹象。”

研究人员惊讶地发现了一种通过改变细胞膜中的胆固醇来驱动对阿片类药物耐受性的基因。他们怀疑胆固醇通过直接与细胞受体结合或通过间接控制下游的细胞活动来影响细胞受体。“在这里，我们将Ptchd1/PTR-25作为一种分子遗传参与者引入，它调节MOR贩运以实现行为耐受，”他们指出。“我们的研究结果支持一个模型，在该模型中，Ptchd1通过影响胆固醇改变膜脂环境来调节MOR运输。”

UFScripps神经科学系主任Martemyanov表示，了解胆固醇如何驱动耐受性是寻求新一代不易引起过量服用的止痛药的重要进展。未来还有更多工作要做，该团队还怀疑该家族中的其他基因可能参与调节细胞受体，例如MOR。

“......我们建议Ptchd1降低MOR的胆固醇可用性，从而改变其运输动态和与衔接蛋白的相互作用，”该团队表示。“胆固醇调节的贩运是否是Ptchd1影响MOR的唯一模式，或者是否有其他机制进一步影响两者之间的相互作用以控制阿片类药物的作用，仍有待确定。”

Martemyanov补充道，“已知的G蛋白偶联受体有800多种，这个家族中基因对胆固醇的调节对于理解其中的许多受体可能很重要。”正如作者总结的那样，“确定不同的Ptch蛋白如何影响后生动物中800多个GPCR的巨大库现在成为未来研究的一个广阔、令人兴奋的领域。”

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