从干细胞中培育出具有大脑和跳动心脏的合成小鼠胚胎

剑桥大学的研究人员利用小鼠干细胞创建了模型“合成”胚胎，其中包括大脑、跳动的心脏以及身体所有其他器官的基础。

由MagdalenaZernicka-Goetz博士领导的团队在实验室中模拟了自然过程，在不使用卵子或精子的情况下，将早期哺乳动物发育中发现的三种干细胞引导至它们开始相互作用的程度。通过诱导一组特定基因的表达并为它们的相互作用建立独特的环境，研究人员能够让干细胞相互“交谈”。

干细胞自我组织成结构，这些结构通过连续的发育阶段进行，直到它们具有跳动的心脏和大脑的基础，以及胚胎在最初几周发育和获取营养的卵黄囊。与其他合成胚胎不同，剑桥开发的小鼠胚胎模型达到了整个大脑(包括前部)开始发育的程度。与任何其他干细胞衍生模型相比，这是一个更进一步的发展点。

“我们的小鼠胚胎模型不仅能发育出大脑，还能发育出跳动的心脏，以及构成身体的所有成分，”剑桥大学哺乳动物发育和干细胞生物学教授Zernicka-Goetz说。生理学、发育和神经科学。

科学家们说，他们的结果是十多年来逐渐导致越来越复杂的胚胎样结构的研究的结果，可以帮助科学家理解为什么有些胚胎会失败，而另一些胚胎会继续发育成健康的妊娠。此外，该结果可用于指导用于移植的合成人体器官的开发。“我们能走到这一步真是令人难以置信，”Zernicka-Goetz继续说道。“多年来，这一直是我们社区的梦想，也是我们十年来工作的主要重点，终于我们做到了。”

Zernicka-Goetz和第一作者GianlucaAmadei博士在一篇题为“合成胚胎完成原肠胚形成到神经形成和器官发生”的论文中描述了他们在Nature上的工作，他们在论文中得出结论，“......这些完整的胚状体是一种强大的体外剖析不同谱系和基因在发育中的作用的模型……因为ETiX胚胎捕获了发育的广泛方面，它们提供了一个重要的机会来揭示发育和疾病的机制。”

人类胚胎要成功发育，将成为胚胎的组织与将胚胎与母体连接起来的组织之间需要进行对话。在受精后的第一周，三种类型的干细胞发育：一种最终会成为身体的组织，另外两种支持胚胎的发育。这些胚胎外干细胞类型中的一种将成为胎盘，它将胎儿与母亲联系起来并提供氧气和营养;第二个是卵黄囊，胚胎在这里生长，也是它在早期发育过程中获取营养的地方。

“在自然发育过程中，受精卵发育成外胚层，形成有机体;胚外内脏内胚层(VE)，有助于形成卵黄囊;以及有助于形成胎盘的胚外外胚层(ExE)，”作者解释道。“与这三个谱系相对应的干细胞提供了从多个成分而不是从单个全能受精卵完全再生哺乳动物有机体的可能性。”体外胚胎干细胞可以经历哺乳动物胚胎发生的许多方面，该团队继续说，“......诱导型XEN细胞(iXEN)。”

当三种类型的干细胞开始相互发送机械和化学信号时，许多怀孕就失败了，这些信号告诉胚胎如何正常发育。“在大多数女性意识到自己怀孕之前，这段时间有太多的怀孕失败了，”同时也是加州理工学院生物学和生物工程教授的Zernicka-Goetz说。“这个时期是怀孕期间其他一切的基础。如果出了问题，怀孕就会失败。”

在过去的十年中，Zernicka-Goetz的小组一直在研究这些怀孕的最早阶段，以了解为什么有些怀孕失败而有些成功。Zernicka-Goetz说：“干细胞胚胎模型很重要，因为它使我们能够接触到发育中的结构，而这个阶段通常由于将微小胚胎植入母亲的子宫而对我们不可见。”“这种可访问性使我们能够操纵基因以了解它们在模型实验系统中的发育作用。”

为了指导他们的合成胚胎的发育，研究人员将代表三种组织中每一种的培养干细胞以正确的比例和环境放在一起，以促进它们的生长和相互交流，最终自组装成胚胎。他们发现，胚胎外细胞通过化学信号向胚胎细胞发出信号，但也在机械上指导胚胎的发育。“人类生命的这段时期是如此神秘，所以能够看到它是如何在培养皿中发生的——接触这些个体干细胞，了解为什么这么多人怀孕失败，以及我们如何能够防止这种情况发生发生——非常特别，”Zernicka-Goetz说。

报告研究的一个重大进展是能够产生整个大脑，特别是前部，这一直是合成胚胎发育的主要目标。“我们的胚胎模型显示了具有明确前脑和中脑区域的头褶……”研究人员指出。该团队之前的研究使用相同的组成细胞在稍早的阶段发育成胚胎。现在，通过将发育进一步推进一天，他们说他们的模型是第一个发出前脑发育信号的模型，实际上是整个大脑。

天然和合成胚胎并排显示出类似的大脑和心脏形成。[Amadei和Handford]

“这为在实验模型中研究神经发育机制开辟了新的可能性，”Zernicka-Goetz说。“事实上，我们在论文中通过敲除已知对神经管形成、神经系统前体以及大脑和眼睛发育必不可少的基因来证明这一原理。在没有这种基因的情况下，合成胚胎与携带这种突变的动物一样，完全显示出已知的大脑发育缺陷。这意味着我们可以开始将这种方法应用于许多在大脑发育中功能未知的基因。”

正如作者指出的那样，“重要的是，我们能够在有神经的胚状体中复制Pax6基因敲除的结果，这说明了这种完整的胚胎模型有可能在不需要实验动物的情况下剖析调节发育的遗传因素。”

最后，他们表示，“在这里，我们展示了我们可以组装小鼠胚胎和胚胎外干细胞以形成胚胎模型，该模型可发育大脑、神经管、心脏、前肠、体节、尿囊、原始生殖细胞和卵黄囊结构.这种胚胎模型能够完全通过这三种干细胞类型的自我组织来实现这一目标，而无需提供任何额外的外部信号线索。”

虽然目前的研究是在小鼠模型中进行的，但研究人员正在开发类似的人体模型，可能会促进特定器官类型的发育，从而帮助科学家了解过程背后的机制，否则无法在真实胚胎中进行研究。目前，根据英国法律，人类胚胎只能在发育第14天之前在实验室中进行研究。

如果Zernicka-Goetz团队开发的方法被证明对人类干细胞是成功的，那么它们就有可能用于指导合成器官的发育，如人体移植。Zernicka-Goetz说：“世界上有很多人等待器官移植多年。”“让我们的工作如此激动人心的是，从中获得的知识可以用来培育正确的合成人体器官，以挽救目前失去的生命。也应该有可能通过使用我们对它们是如何制造的知识来影响和治愈成人器官。

“这是向前迈出的令人难以置信的一步，需要我的许多团队成员10年的辛勤工作——我从没想过我们会走到这一步。你永远不会认为你的梦想会成真，但他们已经实现了。”

新报告的工作是在魏茨曼研究所的共同作者JacobHanna博士领导的一个团队在Cell上发表的一项研究几周后发布的。FrancisCrickInstitute首席组长兼助理研究主任JamesBriscoe博士说，与Hanna及其同事最近报道的研究类似，Zernicka-Goetz及其同事的研究代表了“有价值的概念证明”，证明了合成小鼠胚胎样结构可以由干细胞组装而成。“通过将这些细胞组合在一起，研究表明，在身体主要器官开始建立的阶段，包括神经系统、心脏和肠道，有可能诱导出类似于小鼠胚胎的东西的发育”布里斯科说。

然而，布里斯科指出，合成胚胎的形成效率非常低，即使是成功的合成胚胎“看起来也不像天然胚胎那样组织良好”，而且它们的发育不会超过正常胚胎发育的第8.5天，这只是正常小鼠怀孕的一半。

“这强调了我们仍然需要了解胚胎如何自我构建，”他指出。“这项研究中报道的技术是一种很有前途的方法，可以为哺乳动物胚胎如何组织和构建器官提供新的见解。尽管如此，该研究具有广泛的意义，因为尽管合成人类胚胎的前景仍需要进一步研究(因为人类胚胎与小鼠胚胎不同)，但现在是就此类技术的法律和伦理影响进行更广泛讨论的好时机研究。”

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