双功能mRNA产生端粒酶RNA可以为未来的抗衰老策略提供信息

亚利桑那州立大学(ASU)分子科学学院和生物设计研究所进化机制中心的研究人员发现了一种前所未有的从蛋白质编码信使RNA(mRNA)产生端粒酶RNA(TER)的途径。据PNAS报道，该团队对玉米黑穗病菌中端粒酶RNA生物发生的研究结果可能会揭示端粒酶调节的新机制，并可能为如何调节或改造人类端粒酶以创新开发抗衰老和抗癌疗法指明新方向，或提供疫苗开发的新方法。

“我们从这篇论文中发现的是范式转变，”亚利桑那州立大学研究负责人JulianChen博士说。“大多数RNA分子都是独立合成的，在这里我们发现了一种双重功能的mRNA，它可用于生产蛋白质或制造非编码端粒酶RNA，这非常独特。我们需要做更多的研究来了解这种不寻常的RNA生物发生途径的潜在机制。”Chen及其同事在一篇题为“来自蛋白质编码mRNA前体的端粒酶RNA的生物发生”的论文中描述了他们的发现，他们在其中写道：“我们的发现扩展了TER生物发生机制的过多，并证明了产生功能性非编码RNA的途径来自编码蛋白质的mRNA前体。”

ASU团队包括第一作者博士后DhenugenLogeswaran博士和前研究助理教授YangLi博士;博士生KhadizaAkhter;前博士后JoshuaPodlevsky，博士(目前在新墨西哥州阿尔伯克基的桑迪亚国家实验室);以及两名本科生TamaraOlson和KatherineFosberg。

分子生物学的中心法则规定了遗传信息从DNA转移到制造蛋白质的顺序。信使RNA分子将遗传信息从细胞核中的DNA携带到制造蛋白质的细胞质中。信使RNA充当构建蛋白质的信使。

“实际上，有很多RNA并没有被用来制造蛋白质，”陈说。“大约70%的人类基因组用于制造不编码蛋白质序列但具有其他用途的非编码RNA。”作者进一步解释说：“控制从DNA到RNA再到蛋白质的遗传信息转移的许多重要细胞过程都依赖于大量的RNA分子。这些RNA包括数以万计的编码蛋白质的信使RNA(mRNA)以及许多不翻译成蛋白质但形成关键核糖核蛋白复合物的非编码RNA(ncRNA)。”

端粒酶对于癌症和干细胞的细胞永生至关重要，端粒酶RNA是一种非编码RNA，它与端粒酶蛋白一起组装形成端粒酶。2009年诺贝尔生理学或医学奖授予“发现染色体如何受到端粒和端粒酶的保护”。事实上，端粒酶最初是从生活在池塘浮渣中的单细胞生物中分离出来的。但后来发现，端粒酶几乎存在于包括人类在内的所有真核生物中，并且在衰老和癌症中起着至关重要的作用。科学家们一直在努力寻找利用端粒酶使人类细胞永生的方法。

典型的人类细胞是会死的，不能永远自我更新。正如半个世纪前伦纳德·海弗利克(LeonardHayflick)所证明的那样，人类细胞的复制寿命有限，年长的细胞比年轻的细胞更早达到这个极限。这种细胞寿命的“Hayflick极限”与携带遗传物质的染色体末端发现的独特DNA重复序列的数量直接相关。这些DNA重复序列是保护性加盖结构(即端粒)的一部分，它保护染色体末端免受破坏基因组稳定性的不需要和无根据的DNA重排的影响。

每次细胞分裂时，端粒DNA都会收缩，最终无法固定染色体末端。这种端粒长度的持续减少起到了“分子钟”的作用，对细胞生长结束进行倒计时。细胞生长能力下降与衰老过程密切相关，细胞数量减少直接导致虚弱、疾病和器官衰竭。

抵消端粒收缩过程的是端粒酶，这种酶独特地掌握着延缓甚至逆转细胞衰老过程的关键。端粒酶通过延长端粒来抵消细胞衰老，将丢失的DNA重复添加回来，为分子钟倒计时增加时间，有效延长细胞的寿命。“端粒酶是一种真核核糖核蛋白(RNP)酶，可将DNA重复添加到染色体末端以维持基因组稳定性并赋予癌症和干细胞细胞永生性，”作者继续说道。“端粒酶RNA(TER)成分对于端粒酶催化活性至关重要，并为端粒DNA合成提供模板。”

研究人员继续说，不同的真核生物形式已经进化出“极其不同”的TER生物发生方法，并采用了“不同类型的转录机制和加工途径”。“通过沿不同的真核生物谱系使用不同的RNA聚合酶，TER的生物发生从根本上多样化了……在纤毛虫和植物中，TER由RNA聚合酶III(PolIII)转录，而动物和子囊菌真菌TER由RNAPolII转录并共享生物发生分别具有小核仁RNA(snoRNA)和小核RNA(snRNA)的通路。”

端粒酶通过重复合成六个核苷酸的非常短的DNA重复序列(DNA的组成部分)来延长端粒，序列“GGTTAG”位于酶本身RNA成分内的模板的染色体末端。

通过他们最新报告的研究，Chen的小组表明，在一个非人类物种中，端粒酶RNA是从编码蛋白质的mRNA加工而来的，而不是独立合成的。他们的研究在食用真菌模式生物黑粉病或玉米黑穗病(也称为墨西哥松露)中发现了意想不到的mRNA衍生的端粒酶RNA。“在这项研究中，我们发现了一种担子菌真菌端粒酶RNA，它是从编码保守蛋白的信使RNA(mRNA)转录物加工而来的，”他们说。

研究人员表示，对玉米黑穗病中RNA和端粒生物学的研究可能为寻找mRNA代谢和端粒酶生物合成的新机制提供机会。

端粒的逐渐收缩会对人类干细胞的复制能力产生负面影响，这些细胞可以修复受损组织和/或补充我们体内老化的器官。成体干细胞中端粒酶的活性只会减慢分子钟的倒计时，并不能使这些细胞完全永生化。因此，由于端粒长度缩短，成体干细胞在老年个体中变得耗尽，这导致愈合时间增加和器官组织因细胞群不足而退化。

包括先天性角化不良、再生障碍性贫血和特发性肺纤维化在内的人类疾病在遗传上与对端粒酶活性产生负面影响和/或加速端粒长度损失的突变有关。这种加速的端粒缩短与过早衰老非常相似，伴随着器官退化加剧和干细胞数量严重不足导致的患者寿命缩短。增加端粒酶活性似乎是治疗这些遗传疾病最有希望的手段。因此，了解端粒酶的调节和限制也可能有望设计出逆转端粒缩短和细胞衰老的策略，并有可能延长人类寿命和健康寿命。

虽然增加端粒酶活性可以使衰老细胞年轻并治愈早衰样疾病，但过多的好事可能会对个人造成伤害。正如年轻的干细胞利用端粒酶来抵消端粒长度的损失，癌细胞利用端粒酶来维持它们的异常和破坏性生长。必须精确地增强和调节端粒酶功能，在细胞再生和癌症发展风险增加之间走一条窄线。

与人体干细胞不同，体细胞占人体细胞的绝大部分，缺乏端粒酶活性。人体细胞缺乏端粒酶可降低患癌症的风险，因为端粒酶会助长不受控制的癌细胞生长。因此，不需要在所有细胞类型中不加区别地增加端粒酶活性的药物。可以筛选或设计小分子药物以增加干细胞内专门用于疾病治疗和抗衰老疗法的端粒酶活性，而不会增加患癌症的风险。

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