升级后的纳米粒子可对顽固性肿瘤提供杀手锏

STING(干扰素基因刺激物)是一种衔接蛋白，可帮助免疫系统检测感染和癌细胞。刺激STING的药物(STING激动剂)可以增强免疫系统检测癌细胞的能力。然而，STING激动剂的临床应用受到这些水溶性小分子以足够浓度到达肿瘤的能力较差的限制，因为它们会被肾脏迅速清除。此外，STING激动剂可能对正常细胞有毒。

周四发表在《自然纳米技术》杂志上的一项研究报告了一种名为ZnCDA的纳米颗粒聚合物的设计和开发，该聚合物具有强大的肿瘤靶向能力，它封装了一种在细菌中发现的核苷酸信使分子，称为环二聚腺苷一磷酸(CDA)，它是一种有效的STING激动剂。这项研究是芝加哥大学(UChicago)、德国汉堡-埃彭多夫大学医学中心(UKE)、北卡罗来纳大学教堂山分校以及中国北京大学和清华大学的癌症专家和化学家的合作成果，

研究人员使用一组不同的临床前癌症模型表明，当静脉注射ZnCDA时，CDA会在较长时间内保留在全身血液循环中，并以单次剂量有效地靶向肿瘤。ZnCDA通过破坏为肿瘤供血的血管排列的内皮细胞起作用，导致纳米颗粒在肿瘤中积聚。

ZnCDA靶向称为肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的免疫细胞，以影响抗原加工和呈递的关键免疫机制，进而调节T细胞对肿瘤细胞的反应。此外，ZnCDA协同增强放射疗法和免疫检查点阻断免疫疗法的疗效，增强神经胶质瘤对放射疗法的反应，并克服某些胰腺癌对免疫疗法的耐药性。

“这是医学和无机化学之间的一次不同寻常的合作，以解决治疗传统疗法难以治疗的肿瘤这一未满足的需求，”医学博士、芝加哥大学DanielK.Ludwig杰出服务教授兼放射和细胞肿瘤学RalphWeichselbaum说。.“我们能够提供一种自身具有抗肿瘤活性的免疫刺激剂，并使放射和免疫疗法能够治愈这些肿瘤。”Weichselbaum团队和其他人的早期研究表明，缺乏STING的小鼠在接受免疫疗法或高剂量辐射后无法对癌症产生有效的免疫反应。

芝加哥大学JamesFranck化学教授WenbinLin博士专门研究构建用于癌症药物输送的纳米颗粒。Lin开发了纳米级配位聚合物(NCP)，其具有被脂质层包围的无毒磷酸锌核心。这些NCP可以设计用于控制释放，进一步增加到达肿瘤并在肿瘤中积累的药物量。

“这是一种非常适合输送多种药物的独特技术。我们已经知道如何修饰表面，使它们能够在血液中循环而不被巨噬细胞吞噬，”Lin说。

Lin成立了一家名为CoordinationPharmaceuticals的初创公司来开发NCP，并对它们的临床应用感到兴奋。“这具有巨大的潜力，因为我们不局限于单一化合物。我们可以在同一个NCP中配制其他核苷酸并使用其他药物，”他说。“这项技术用途广泛，我们正在探索优化配方的方法，让更多的NCP候选药物进入临床试验。与大型制药公司相比，小型初创公司可以在更短的时间内推进临床候选项目。”

在当前的研究中，Weichselbaum和Lin的团队将CDA加载到NCP中。CDA触发STING通路并增强宿主的先天免疫反应。增强的免疫反应通过抑制肿瘤生长、防止转移、破坏肿瘤血管、增加药物在肿瘤中的积累以及增强TAM的抗原呈递来攻击肿瘤，从而对抗癌症。

“这是这些纳米制剂的出色之处。我们能够封装一种STING激动剂，它非常有效，可以促进先天免疫和适应性免疫，”Weichselbaum说。

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