肝癌夺取的生物钟蛋白质

 

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因。虽然化疗、手术和肝移植对一些患者有所帮助，但仍需要针对HCC的靶向治疗。最近的研究提供了关于一个潜在目标的线索：细胞内的生物钟蛋白。然而，大多数研究仅暗示生物钟功能与HCC之间存在间接联系。现在，南加州大学凯克医学院的研究人员进行的一项新研究不仅证明了生物钟蛋白与肝癌之间的直接联系，而且还准确地展示了癌细胞如何劫持生物钟机制进行分裂和扩散。

新发现发表在美国国家科学院院刊上，题为“昼夜节律调节器BMAL1::CLOCK通过控制细胞凋亡和细胞周期促进肝细胞癌的细胞增殖”。

 

 

研究人员写道：“HCC仍然是一个全球性的健康挑战，其发病率在全球范围内不断增长。”“之前的证据有力地支持了生物钟控制肝脏生理稳态并在肝癌发生中起关键作用的观点。尽管取得了进展，但支持这种HCC时钟串扰的细胞和分子机制仍然未知。为了解决这一知识差距，我们在此表明​​，尽管人类HCC细胞Hep3B、HepG2和Huh7显示出昼夜节律特征的变化，但所有细胞都依赖于主生物钟转录因子BMAL1和CLOCK来维持细胞生长。下调HCC细胞中的Bmal1或Clock可诱导细胞凋亡并使细胞周期停滞在G2/M期。”

 

“早期的研究并没有让我们真正了解如何使用特定的治疗方法来靶向肝癌细胞内的过程。在这篇论文中，我们正在朝着这个方向迈出第一步，”该研究的资深作者、南加州大学凯克医学院神经病学、生物医学工程和定量计算生物学教务长史蒂夫·A·凯博士解释道。南加州大学迈克尔逊融合生物科学中心主任。

 

“我们很高兴能找到一种新的、创新的治疗策略，最终可能会改善肝癌患者的预后，”医学和预防医学教授、临床研究副主任、联合医学博士Heinz-JosefLenz说。南加州大学诺里斯胃肠癌项目负责人。“通过针对生物钟，我们不仅针对肿瘤细胞，还针对肿瘤周围区域，这有助于提高其他靶向治疗的疗效。”

 

 

Kay、Lenz和他们的同事结合使用细胞培养、基因组分析和动物模型进行了一系列实验。

 

研究人员表明，两种关键的时钟蛋白，称为CLOCK和BMAL1，对于细胞培养中肝癌细胞的复制至关重要。

 

接下来，该团队利用他们的基因组样本工具箱，通过对体内生物钟蛋白质的多年研究建立起来，进一步了解CLOCK和BMAL1的作用。他们证明，消除时钟蛋白会降低Wee1酶的水平，并增加酶抑制剂P21的水平。

 

“这正是你想要的，因为在癌细胞增殖方面，P21是刹车，而Wee1是油门踏板，”凯说，他也是南加州大学诺里斯癌症药物开发中心的联合主任。

 

最后，研究人员在体内测试了他们的发现。注射未经修饰的人肝癌细胞的小鼠长出大肿瘤，但注射经修饰以抑制CLOCK和BMAL1的细胞的小鼠几乎没有肿瘤生长。

 

研究人员希望探索生物钟蛋白Wee1和P53基因之间的关系。该基因有助于防止体内肿瘤的生长，而P53的突变长期以来一直与各种癌症的风险增加有关。

 

“我们确实需要了解这种关系，以更好地确定哪些患者可能从针对CLOCK和BMAL1的靶向治疗中获益最多，”Kay说。

 

研究人员还希望开始测试可以针对肝癌患者的CLOCK和BMAL1的实验药物。