应激耐受细胞驱动胰腺癌的肿瘤发生

加州大学圣地亚哥分校(UCSD)医学院的研究人员发现了一种对胰腺肿瘤发生至关重要的分子通路。该机制还可能导致该疾病对化学疗法具有高度抵抗力及其转移倾向。

该研究(“胰腺癌细胞上调LPAR4以响应隔离压力以促进富含ECM的生态位并支持肿瘤启动”)发表在《自然细胞生物学》上，发现胰腺肿瘤启动细胞必须首先克服局部“隔离压力”创建自己的肿瘤促进微环境，然后将周围的细胞招募到这个网络中。通过靶向这种肿瘤起始途径，新疗法可以限制胰腺癌的进展、复发和扩散。

“确定肿瘤发生的驱动因素可以提供控制癌症进展的机会。在这里，我们报告说，溶血磷脂酸受体4(LPAR4)在暴露于环境压力或化学疗法的胰腺癌细胞中瞬时上调，从而促进压力耐受性、耐药性、自我更新和肿瘤发生，”研究人员写道。

“胰腺癌细胞通过下调肿瘤抑制因子miR-139-5p获得LPAR4表达以应对压力。即使没有外源性溶血磷脂酸，表达LPAR4的肿瘤细胞也显示出细胞外基质基因的富集，这些基因是癌症干性的既定驱动因素。从机制上讲，通过LPAR4/AKT/CREB​​轴上调纤连蛋白对于LPAR4诱导的肿瘤发生和应激耐受是必不可少的。

“此外，通过整合素α5β1或αVβ3连接这种含有纤连蛋白的基质可以将压力耐受性转移到LPAR4阴性细胞。因此，应激或药物诱导的LPAR4增强了细胞自主产生富含纤连蛋白的细胞外基质，使细胞能够在‘隔离应激’中存活下来，并通过创建自己的肿瘤起始生态位来补偿基质衍生因子的缺失。”

在肿瘤形成的早期阶段，具有癌性突变的癌细胞会失去与其他细胞和细胞外基质的粘附力——包裹和支持所有细胞的大分子网络。这种隔离导致局部缺乏氧气和营养。大多数细胞无法在这种隔离压力下存活下来，但有一部分细胞可以。

肿瘤浸润细胞的主要作用

肿瘤起始细胞(TIC)在肿瘤的形成、复发和转移扩散中起主要作用。它们与其他癌细胞的区别在于它们对这些早期不合格条件的适应能力。就像沙漠中的仙人掌一样，它们可以适应恶劣的环境，并为肿瘤的进一步发展做好准备。

“我们的目标是了解这些肿瘤起始细胞具有哪些特殊特性，以及我们是否可以通过破坏它们来控制癌症的生长和扩散，”高级研究作者、杰出教授兼病理学系副主任DavidCheresh博士说。在加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的成员。

研究人员发现，LPAR4的表达促进了新的细胞外基质蛋白的产生，使孤立的癌细胞开始构建自己的肿瘤支持微环境。[尼古拉斯/盖蒂图片社]

为了回答这些问题，第一作者、Cheresh实验室的博士后研究员ChengshengWu博士对胰腺细胞系进行了各种形式的压力，包括低氧和低糖水平。然后他确定了哪些细胞可以适应恶劣的条件，并观察了这些细胞中哪些基因和分子被修改了。

应激耐受性肿瘤起始细胞显示肿瘤抑制性microRNAmiR-139-5p水平降低。这反过来导致LPAR4的上调，LPAR4是细胞表面的一种G蛋白偶联受体。

“LPAR4通常不会在快乐细胞上发现，但它会在压力环境中被激活以帮助细胞存活，这对肿瘤起始细胞特别有利，”Cheresh说。

新的细胞外基质蛋白

研究人员发现，LPAR4的表达促进了新的细胞外基质蛋白的产生，使孤立的癌细胞开始构建自己的肿瘤支持微环境。

新的细胞外基质特别富含纤连蛋白，这是一种与周围细胞上的整合素结合的蛋白质。一旦这些细胞上的整合素感知到纤连蛋白，它们就会开始向细胞发出信号，让它们表达自己的肿瘤启动基因。最终，这些其他细胞被募集到肿瘤起始细胞铺设的纤连蛋白基质中，肿瘤开始形成。

“我们的研究结果确立了LPAR4在胰腺肿瘤发生中的关键作用，并可能在其他上皮癌(如肺癌)中发挥作用，”Cheresh说。“它对于肿瘤起始细胞克服隔离压力并建立自己的肿瘤形成环境的能力至关重要。”

但研究人员说，隔离压力并不是触发这种信号通路的唯一方式。化疗药物也旨在使癌细胞处于压力之下。事实上，Cheresh的团队发现，用标准护理化疗药物治疗小鼠体内培养的肿瘤细胞和胰腺肿瘤也会导致LPAR4上调。研究人员表示，这或许可以解释此类肿瘤细胞如何对药物产生应激耐受性和耐药性。

进一步的实验还表明，使用整合素拮抗剂来阻断细胞利用纤连蛋白基质的能力会逆转LPAR4表达的应激耐受益处。因此，作者建议靶向LPAR4通路或破坏纤连蛋白/整合素相互作用可有效预防胰腺肿瘤的生长、扩散和耐药性。

Cheresh说：“我们可以认为肿瘤起始细胞处于可由不同应激源诱导的瞬态状态，因此我们的临床目标是防止致癌细胞进入这种状态。”“既然我们已经确定了途径，我们就可以评估我们可以干预的所有不同方式。”

研究人员建议，一种针对该通路的新药可用作高危患者的预防药物，或在转移可能性高的癌症病例中预防新肿瘤的形成。

这组作者说，将这种新药与现有的对成熟肿瘤细胞施加压力的化学疗法相结合，也可以减轻耐药性的影响，使癌症治疗更加有效。

“治疗癌症感觉有点像打地鼠，”Cheresh说，“但如果我们有两三把锤子，并且我们知道下一次痣会出现在哪里，我们就可以打败这场比赛。”

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