免疫系统的信号分子如何预防疾病

免疫系统已经开发出强大的武器来对抗病原体。现在，柏林MaxDelbrück中心的科学家们发现了一种新机制，可以在不损失免疫反应效率的情况下平衡这种武器库。他们的研究证明了干扰素γ如何使用四种氨基酸与结缔组织的细胞外基质结合，结缔组织在单个细胞之间形成网络，从而介导细胞间接触。

该发现发表在《自然免疫学》杂志上，题为“IFNγ与细胞外基质结合可防止致命的全身毒性”。

“干扰素-γ(IFNγ)是细胞免疫反应的重要介质，但这种细胞因子的高全身水平与免疫病理学有关，”研究人员写道。“IFNγ通过四个带正电的C端氨基酸(KRKR)、ECM结合域(EBD)与其受体(IFNγR)和细胞外基质(ECM)结合。在整个进化过程中，IFNγ不是很保守，但EBD是高度保守的，表明其具有关键功能。在这里，我们表明缺乏EBD的IFNγ(IFNγΔKRKR)不与ECM结合，但仍与IFNγR结合并保留生物活性。”

研究人员开始使用由ThomasKammertöns开发的小鼠模型，ThomasKammertöns是该团队的一员，同时也在Charité的免疫学研究所工作，该模型使他们能够调节产生的干扰素-γ的浓度。Kammertöns解释说：“我们已经能够从这个模型中确定IFNγ会很快变得有毒，并且血液中这种信号分子浓度高的动物会在几天内生病。”

然后，研究人员求助于MaxDelbrück中心基因组编辑和疾病模型实验室负责人RalfKühn博士，以帮助开发一种模型，该模型可以产生没有KRKR基序的干扰素分子。为此，Kühn和他的团队使用CRISPR-Cas9从小鼠细胞因子中去除了四种氨基酸。“很长一段时间以来，科学家们一直认为信号分子完全依赖于这个结合位点才能发挥作用，”Kammertöns说。“所以我们首先必须证明事实并非如此。”

通常，免疫系统随后会对抗病毒感染并最终将其消灭。然而，对于在其IFNγ中缺少四种氨基酸的小鼠，情况并非如此。“动物的免疫系统仍然能够调节对只会引起非常短暂的炎症反应的病毒的免疫反应。”Kammertöns报告称，在这些病例中，血液中的IFNγ含量最初确实增加，但随后又迅速下降。“然而，当老鼠感染LCM病毒时，这种病毒会引起一种名为淋巴细胞性脉络丛脑膜炎的流感样疾病，并使免疫系统长时间处于忙碌状态，经过基因编辑的老鼠会因为高浓度的干扰素而迅速生病。他们血液中的伽玛。”

“在我看来，从我们的研究中可以清楚地看出，我们的免疫系统已经发展出强大的机制来控制自身的防御能力，”马克斯德尔布吕克中心的第一作者约瑟芬凯姆纳说。她说，如果这些机制无法正常工作，由于某些分子在继续传播时会产生毒性作用，免疫系统最终可能会损害自身的机体。“我们发现的机制表明，进化确保有毒分子通常只在需要它们的地方起作用——即T细胞识别病毒感染细胞的地方。”

“这项研究对于免疫学和我们对人体许多炎症性疾病的理解具有根本的重要性，”Kammertöns说。“如果没有与我们的法国同事HuguesLortat-Jacob的出色合作，我们永远不会取得这些新发现，他研究细胞外基质已有30多年，是该领域的世界领先专家之一，”Kammertöns补充道。

Kammertöns现在正与他的小组组长ThomasBlankenstein博士以及弗莱堡大学医学中心的科学家一起计划下一阶段的研究。他们将一起在新模型上测试他们的最新发现。Kammertöns说：“我们想与所谓的野鼠一起工作——它们已经经历过多次感染，因此它们的免疫系统会引发更类似于人类的反应。”

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