肺癌对与共生细菌相关的免疫疗法反应不佳抑制了T细胞激活

癌症免疫治疗药物旨在刺激免疫系统攻击肿瘤。这些疗法可以很好地对抗某些类型的癌症，但对肺癌的疗效参差不齐。麻省理工学院(MIT)研究人员的一项新研究揭示了为什么免疫系统对肺癌的反应如此乏味，即使在使用免疫治疗药物治疗后也是如此。该团队在小鼠身上的研究表明，肺部自然存在的细菌有助于创造一种环境，抑制肺部附近淋巴结中的T细胞活化。相反，在动物皮肤附近生长的肿瘤附近的淋巴结中没有发现这种免疫抑制环境。研究人员希望他们的发现可以帮助开发新的方法来增强对肺部肿瘤的免疫反应。

mediatedprimingofcytotoxicTcellsagainstlungcancer”的报告中描述了他们的发现”，他们在结论中总结道，“对外周耐受调节机制的更好理解可以激发新的治疗方法来破坏对癌症的免疫耐受并增强保护性抗肿瘤免疫力。”

多年来，科学家们已经知道癌细胞可以发出免疫抑制信号，从而导致一种称为T细胞衰竭的现象。癌症免疫疗法旨在使这些T细胞恢复活力，以便它们可以再次开始攻击肿瘤。一种类型的免疫疗法涉及使用检查点抑制剂，它可以消除对耗尽的T细胞的抑制，并帮助重新激活它们。这种方法对黑色素瘤等癌症效果很好，但对肺癌效果不佳。

Spranger最近的工作对此提供了一种可能的解释。她的团队发现，一些T细胞甚至在到达肿瘤之前就停止工作，因为它们在发育早期未能被激活。“在肺癌中，启动会诱导T细胞功能障碍程序，从而阻止CTL[细胞毒性T淋巴细胞]分化并导致对免疫检查点阻断(ICB)疗法产生耐药性，”作者写道。“因此，在启动过程中可用的DC1衍生信号有助于塑造抗肿瘤T细胞反应的质量。”在之前的工作中，Spranger确定了功能失调的T细胞群，这些细胞群可以通过一种基因表达模式与正常T细胞区分开来，这种基因表达模式可以防止它们在进入肿瘤时攻击癌细胞。尽管这些T细胞正在增殖，

然而，组织特异性免疫调节机制如何影响抗肿瘤T细胞反应仍然知之甚少。研究人员进一步研究了这种发生在淋巴结中的激活失败。“在这项研究中，我们试图揭示在T细胞启动过程中驱动功能失调的肿瘤反应性CD8+T细胞的肺癌特异性机制，”研究人员表示。淋巴结过滤从附近组织排出的液体，也是杀伤性T细胞遇到呈递肿瘤抗原的树突状细胞并帮助激活T细胞的地方。“细胞毒性CD8+T细胞对于抗肿瘤免疫至关重要，幼稚CD8+T细胞在肿瘤引流淋巴结中被1型常规树突状细胞(DC1s)启动后获得细胞毒性功能，”该团队进一步解释道。

为了探索为什么一些杀伤性T细胞不能被正确激活，Spranger的团队研究了在肺部或侧腹植入肿瘤的小鼠。所有的肿瘤在基因上都是相同的。研究人员发现，从肺部肿瘤排出的淋巴结中的T细胞确实会遇到1型常规树突状细胞，并识别这些细胞展示的肿瘤抗原。然而，由于另一群TH1型调节性T细胞的抑制，这些T细胞未能完全激活。

研究人员发现，这些调节性T细胞在从肺部引流的淋巴结中被强烈激活，但在侧腹肿瘤附近的肿瘤引流淋巴结中则没有。调节性T细胞通常负责确保免疫系统不会攻击人体自身的细胞。然而，研究人员发现，这些T细胞还会干扰树突细胞激活靶向肺部肿瘤的杀伤性T细胞的能力。“通过比较分别引流肺部和侧腹肿瘤的纵隔(mLN)和腹股沟(iLN)LN中的T细胞反应，我们确定mLN中的Treg细胞比它们在iLN，”Spranger等人指出。

研究人员还发现，这些调节性T细胞通过去除树突细胞表面的刺激蛋白来抑制树突细胞，从而阻止它们启动杀伤性T细胞活性。“从机制上讲，肿瘤引流mLN中的Treg细胞抑制了驱动CTL成功分化所需的DC1刺激信号。”

进一步的研究表明，调节性T细胞的激活是由从肺部引流的淋巴结中高水平的干扰素γ(IFN-γ)驱动的。“抑制性、克隆性扩增的TH1样Treg细胞优先在mLN中诱导，以响应组织特异性丰度的干扰素伽马(IFN-γ)，”该团队指出……事实上，IFN-γ是3.78倍与iLN相比，富含肿瘤引流mLN。”

干扰素γ是针对共生细菌的存在而产生的——这些细菌通常生活在肺部而不会引起感染。“我们发现肺部环境中TH1样eTreg细胞的反应是由IFN-γ中mLN特异性丰度驱动的，这是由共生细菌诱导的，”他们写道。“与我们的发现一致，肺部微生物组可以直接影响肺部特异性免疫调节机制以及抗肿瘤免疫……据进一步报道，微生物组可以调节Treg细胞的抑制能力和频率。”

研究人员尚未确定诱导这种反应的细菌类型或产生干扰素γ的细胞，但他们表明，当使用阻断干扰素γ的抗体治疗小鼠时，可以恢复杀伤性T细胞活性。“抗体介导的IFN-γ阻断可以对抗mLN中自然增加的IFN-γ丰度，导致Treg细胞复极化并增强CTL对肺部肿瘤的反应。”

干扰素γ对免疫信号有多种影响。Spranger说，阻断它可以抑制针对肿瘤的整体免疫反应，因此使用这种策略来刺激杀伤性T细胞并不是一个好的策略。她的实验室现在正在探索其他方法来帮助刺激杀伤性T细胞反应，例如抑制抑制杀伤性T细胞反应的调节性T细胞，或者在研究人员识别出共生细菌后阻断它们的信号。“需要进一步的研究来辨别在不同解剖部位调节外周耐受性的额外刺激，”作者进一步指出。

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